Psikofarma »

Eylül 26, 2016 – 11:07 pm | 15.697 Kez Görüntülendi

Epilepsi Nedir? Epilepsi İlaçları Nelerdir?

Epilepsi nedir?

Epilepsi normal nörolojik işlevleri bozan tekrarlayıcı nöbetlerin …

Read the full story »
Antidepresan İlaçlar

Antidepresan İlaçlar »»» Depresyon tedavisinde kullanılan ilaçlardır. kimyasal yapılarına ya da etki düzeneklerine göre sınıflandırılırlar.

Antimanik İlaçlar

Antimanik İlaçlar »»» Zihin Dengeleyiciler Depakene Depakote sprinkles Lamictal (lamatrogine) Lithium (lithium carbonate) Eskalith Lithobid

Antipsikotik İlaçlar

Antipsikotik İlaçlar»»» Şizofrenideki düşünce bozukluğu, hallüsinasyonlar ve delüzyonlar gibi gürültülü psikoz belirtilerini giderir ve nüksü önlerler

Anksiyolitik İlaçlar

Anksiyolitik Sedatif Hipnotik ilaçlar »»» anksiyete tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Diğer bir deyişle kaygı ve korku gidericiler olarak da adlandırılırlar

Antiepileptik İlaçlar

Antiepileptik ilaçlar »»» Epilepsinin yanı sıra epileptik olmayan nöbetlerin tedavisinde de kullanılılan ilaçlar Fenitoin Karbamazepin Barbitüratlar

Home » ilaç, ilaçlar, Psikofarmakolojik Yazılar

Serotonin

Submitted by on Haziran 16, 2009 – 12:41 am | 54.936 Kez Görüntülendi

, bir nörotransmitterdir. Triptofan aminoasitinden sentezlenir. Beyinde serotonin kimyasalı salındığında kan damarları kasılarak daralır; serotonin düzeyi düştükçe genişler.
atağından önce vücuttaki serotonin düzeyi yüksek olmakta, atak geçtikten sonra da düşmektedir.
, , , , ve gibi faktörlerin tamamı insan vücudundaki serotonin düzeyini etkilemektedir. Stres ve düşük kan şekeri serotonin düzeyini düşürürken; oksijen, kusma, içinde aminler bulunan gıdalar (örneğin: , , , , ) ve içinde triptofan isminde bir çeşit amino asit bulunan gıdalar, (örneğin süt, hindi eti ) serotonin düzeyini yükseltmektedir.
Bunun dışında insan vücudundaki serotonin düzeyini, çeşitli hormonlar da etkilemektedir. Örneğin kadın vücudundaki östrojende (kadınlık hormonu) artma, serotonin düzeyinde de bir artışa neden olmakta; aynı şekilde, kadınların âdet görmeleri sırasında, hormonlarında düşüş olması, serotonin düzeyini de düşürmekte ve bu durum, kan damarlarının aşırı genişlemesi sonucu, kadınlarda migren başlamasına neden olabilmektedir.Ayrıca serotonin dopaminerjik nöronlardaki reseptörlerine bağlanarak dopamin salgılanmasını azaltmaktadır.Serotoninin oluşumu üzerinde etkisi vardır. ve tedavilerinde serotonin geri alım inhibitörü (serotoninin tekrar kullanımı için sinaps aralığından, salgılandığı nörona geri alımını yok eden) ilaçlar kullanılır.
Serotonin ilk kez 1948 yılında Page ve arkadaşları tarafından kanda izole edilmiş ve 1 yıl sonra da kimyasal yapısı ortaya çıkarılmış bir indol amindir.
Serotoninin kan dışında, diğer organ ve dokularda, hayvanlarda (akrep zehirinde, eşek arısı iğnesinde), çeşitli meyve ve sebzelerde (muz, ananas, kivi domates, erik vs.) bulunduğu tespit edilmiştir. Yetişkin bir insanda ortalama 5-10 mg serotonin bulunmaktadır.
Sentez: Serotonin (5-Hidroksitriptamin, 5-HT) esansiyel bir amino asit olan L-triptofandan sentezlenen güçlü bir düz kas stimülanı ve vazokonstrüktördür. Serotonin serotonerjik nöronların aksonal terminalinde sentezlenir ve veziküller içerisinde depolanır. Uyaran geldiğinde bu veziküller içerisinden sinaptik aralığa salınır.
Triptofan ilk olarak L-triptofan hidroksilaz enzimi ile 5-hidroksitriptofana hidroksile edilir. Ardından aromatik L-amino asid dekarboksilaz enzimi ile 5-hidroksitriptamine (5-HT) dekarboksile edilir. Bu enzimatik dekarboksilasyon karsinoid sendromda oldukça aktifdir. Farmakolojik olarak 5-HT en aktif indol amindir. Bununla birlikte trombositlere ya da dokulara bağlandığında biyolojik aktivitesini hemen kaybeder. Triptofanın bulunabilirliği serotonin sentezinin hız kısıtlayıcı basamağıdır. Yani triptofan eksikliği oluşan durumlarda serotonin miktarı da azalmaktadır.
Yıkım: Serotonin mitokondrial bir enzim olan monoaminoksidaz (MAO) ile 5-hidroksiindolasetaldehite ardından da aldehit dehidrogenaz enzimi ile süratle 5-hidroksiindolasetikasite (5-HİAA) dönüştürülerek oksidatif deaminasyona uğrar ve idrarla atılır.
RESEPTÖRLER VE FONKSİYONLARI
Serotonin etkilerini kendine özgü reseptörleri üzerinden gösterir. Presinaptik ve postsinaptik hücre membranlarında bulunan farklı tipteki bu reseptörlerin uyarılması ile efektör hücre nöronlar üzerinde çeşitli etkiler ortaya çıkmaktadır.
Bulunan reseptör sayısı hızla artmaktadır. Son 10 yılda moleküler biyolojik tekniklerle 14’den fazla reseptör tipi belirlenmiştir. Bu çalışmalar, tedavide yeni hedefler sağlamış ve serotoninin beyindeki fonksiyonlarını anlamamızda yardımcı olmuştur. Sonuç olarak bugün için 7 ana grup kabul edilmektedir. Bunlardan yalnızca bir tanesi (5-HT3) direkt iyon kanalına bağlı iken diğer altısı G proteinine bağlıdır. Bu reseptörler kendi içlerinde de alt tiplere ayrılırlar.
1. 5-HT1A : En sık çalışılan reseptör subtipidir. Daha çok depresyon ile ilişkili bulunmuştur. Santral sinir sisteminde bulunur.
2. 5-HT1B : Otoreseptör olarak görev yapar. ( salınımını inhibe eder.) S.S.S.’nde bulunur.
3. 5-HT1C : Bu reseptör choroid pleksusda yoğun olarak bulunur. BOS yapımını ve sirkülasyonunu regüle eder. Analjezi, uyku ve kardiyovasküler fonksiyonlarda rol oynadığı düşünülmektedir.
4. 5-HT1D : Primer olarak SSS’nde bulunur. 5-HT1B gibi otoreseptör olarak rol oynar. Agonistleri akut migren tedavisinde etkilidir.
5. 5-HT2 : Primer olarak vasküler düz kaslarda, trombositlerde, akciğerlerde, SSS’nde, gastrointestinal traktusta bulunur. GIS ve vasküler düz kasların kontraksiyonu, trombositlerin agregasyonu, migren ve hipertansiyon ile ilgili görünmektedir.
6. 5-HT3 : Primer olarak periferik ve santral sinir sisteminde lokalize olmuştur. Periferik sinirlerin depolarizasyonu, ağrı ve bulantı refleksi ile ilgilidir.
7. 5-HT4 : SSS, kalp, GIS’de bulunmaktadır. Nörotransmitter salınımını aktive eder.
8. 5-HT5 : Farelerde yapılan çalışmalarda frontal kortekste tespit edilmiştir. Otoreseptör olarak rol oynadığı düşünülmektedir.
9. 5-HT6 ve 5-HT7 : SSS’nde bulunur ve dopaminerjik nöronların serotonin ile modülasyonuna kısmen aracılık ederler.
Serotonerjik sistemin disfonksiyonu ile ortaya çıkan klinik tablolar anatomik yerleşim ile de açıklanmaya çalışılmaktadır. Örneğin raphe bölgesinden prefrontal kortikal bölgeye projekte olan serotonerjik nöronların disfonksiyonu obsesif kompülsif bozukluğa, hipokampus ve limbik sisteme projekte olanların disfonksiyonu panik bozukluğa, hipotalamusa projeksiyonların disfonksiyonu yeme bozukluklarına, beyin sapına projekte olan nöronların disfonksiyonunun uyku bozukluklarına neden olabileceği varsayılmaktadır.
Serotoninin vücutta bulunduğu başlıca yerler:
▶ GIS : İntestinal mukozada bulunan enterokromafin hücrelerde lokalize olmuştur. Serotonin burada düz kasları stimüle ederek gastrointestinal motiliteyi arttırır. (organizma toplamının % 90’i)
▶ SSS: Serotonerjik hücre gövdelerinin büyük kısmı ponsun üst bölümünde, özellikle orta beyinde dorsal raphe nükleusunda, caudal locus cereus, area posterema ve interpedincüler alanda bulunmaktadır. (Buradan nöronlar basal ganglionlara, limbik ve kortikal yapılara projekte olmaktadır.) Serotoninin % 2’lik kısmı burada bulunur.
▶ Trombositler: Kandaki tüm serotonin sentezlenmediği trombositlerde depolanır. Trombositler serotonini plazmaya serbestleyebilir ve özellikle ve buradaki damarlar üzerinde lokalize etki oluşturur. ( %8’lik kısım burada bulunur)
Klinik Etkileri:
Uzun süre depresyon, migren, obsesif kompulsif bozukluk, gibi birçok hastalık psikolojik sebeplere bağlanmıştır. Günümüzde, yapılan çalışmalar sonucunda, serotonin başta olmak üzere nörotransmitterlerin bu hastalıklarda rol oynadığı tespit edilmiştir. Serotonin göreceli olarak basit kimyasal yapısına karşın biyolojik sistemlerde kompleks bir rol oynamaktadır.
Serotonin seviyesindeki dengesizlikler birçok hastalığa yol açar. Örneğin serotonin seviyesindeki artış iştahı azaltırken, düşük serotonin seviyeleri obsesif kompülsif bozukluğa sebeb olabilir. Yine serotonin eksikliğinin depresyonda anahtar rol oynadığı bulunmuştur. Depresyon hastalarında, serotonerjik hücre sayısının düşük olduğunu, belirli tipte serotonerjik reseptörlerde eksiklik olduğunu ve BOS’da 5-HİAA’in azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur.
Serotonin ile ilgili yapılan çalışmalar deprese hastaların miyokard infarktüsü açısından daha yüksek risk altında olduğunu göstermiştir.
Yine yüksek serotonin aktivitesi iştahı azaltır. Bu aktivite karbonhidrat alımıyla stimüle edilir. Dolayısıyla obesite ile düşük serotonin aktivitesi arasında ilişki olduğu düşünülmektedir.
Serotonin artışı seksüel davranışta önemli rol oynayan mesolimbik dopaminerjik yolu inhibe edebilir. Bunu dopaminerjik nöronların gövdesinde yer alan 5-HT2 reseptörleri yolu ile yaptığı düşünülmektedir. Seksüel disfonksiyon geliştiğinde 5-HT2 antagonistleri kullanılırsa düzelme gözlenmektedir.
Serotonin ülserojen etkiye sahiptir. Deney hayvanlarında yüksek dozda uygulanması gastrik ülser oluşumuna yol açmaktadır.
Serotonerjik Sendrom : 2 veya daha fazla serotonerjik ilacın birlikte kullanılmasını takiben saatler veya günler içinde ortaya çıkan çeşitli psikiyatrik ve non-psikiyatrik semptomlarla karakterize tehlikeli ve ölümcül olabilen bir klinik tablodur.
Semptomlar :
¨ Mental durumda değişiklik (Konfüzyon, dezoryantasyon, konsantrasyonda azalma, huzursuzluk, anksiyete)
¨ Myoklonus
¨ Ajitasyon, tremor
¨ Reflekslerde artış
¨ Diyare
¨ Ateş
Tedavi:
1. Serotonerjik alımı kesilir.
2. Destek tedavisi yapılır.
3. Antiserotonerjik ilaç başlanır.
Laboratuvar:
Karsinoid tümörün tanısı için serumda veya trombositlerde serotonin ve 24 saatlik idrarda 5-HİAA tayini bugün için en çok kullanılan yöntemlerdir. Karsinoid tümörde büyük miktarlarda serotonin üretilir ve bu da ya tümördeki nörosekretuvar granülde ya da trombositlerde depolanır. Salınan serotoninin %95’inden fazlası trombositlerde toplanır. Sirkülasyondaki serotonin ise 5-HİAA’e metabolize edilir ve idrarla atılır.
5-HİAA tayini için toplanan 24 saatlik idrarın toplanma süresi boyunca buzdolabında saklanması gerekir. Toplanan idrar 10 mL 6 N HCl ile asidifiye edilir ve böylelikle oksidasyonu engellenmiş olur. 5-HİAA ölçümünde çoğunlukla spektrofotometre, florometre, gaz kromotografisi, HPLC ve radioimmunoassay yöntemleri kullanılır. Bununla birlikte HPLC en çok tercih edilen ölçüm yöntemidir. İdrar 5–HİAA’in normal değeri 2-8 mg/24saat’tir.
Serotoninden zengin plazma elde etmek için hastadan alınan venöz kan 10 mg EDTA ve 75 mg ascorbik asid ile toplanır ve derhal 150 x g’de 20 dakika süreyle 4oC’de santrifüje edilir. Trombositten zengin plazma trombosit çökeltisi elde edilinceye kadar derin dondurucuda saklanır.
Referans Değerler:
o Tam kan : 50-200 ng/mL
o Trombosit : 125-500 ng/109 trmbosit
Bazı besinler serotonin başta olmak üzere önemli miktarlarda biyojenik aminler içermektedir. Bu besinlerin serotonin ve 5-HİAA ölçümü öncesinde alımı yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir.
Bunun dışında bazı ilaçlar da biyojenik aminlerin salınımına neden olabilir ve böylece serotonin ve 5-HİAA seviyelerinde değişikliklere neden olabilirler.
1. Muz
2. Aspirin
3. Avokao
4. Kortikotropin
5. Kahve
6. MAO inhibitörleri
7. Erik
8. Asetoaminofen
9. Ananas
10. Katekolaminler
11. Domates
12. Reserpin
13. Ceviz
14. Nikotin
Son yıllarda yapılan çalışmalar trombositlerdeki serotonin ölçümünün karsinoid tümörün tanısı için en iyi marker olduğunu göstermiştir. Tedavileri esnasında uzun süre takip edilen hastalarda yapılan çalışmalardan, özellikle düşük miktarda serotonin salınımı yapan karsinoid tümör tanısında, trombosit serotonin ölçümünün idrar 5-HİAA ölçümünden daha spesifik olduğu sonucuna varılmıştır.
30 hastayla yapılan bir çalışmada trombosit serotonin düzeyleri ELISA, HPLC ve fluorometrik yöntemle ölçülmüş. ELİSA ile elde edilen veriler diğer yöntemlerle karşılaştırılmış ve diğer yöntemlerle arasında korelasyon olduğu görülmüştür.
SEROTONİN VE PSİKİYATRİK HASTALIKLAR
Şizofreni ve Serotonin
Depresyon ile serotonin arasındaki ilişki daha net olsa da şizofrenide de serotoninin rolü olduğu düşünülmektedir. Bu rol, hallüsinojen Lysergic acid diethylamide (LSD) ‘in serotonin reseptörlerini bloke ettiği gösterilince ortaya atılmıştır. Daha sonraları bu konuda yapılan araştırmalarda elde edilen sonuçlar değişkenlik göstermektedir. Bazı çalışmalarda serotonerjik fonksiyonlardaki değişikliklerin şizofren hastalarda düzelme sağladığı ya da en azından antipsikotiklere bağlı motor yan etkileri azalttığı gösterilmiştir. Serotonerjik etki gösteren antipsikotiklerin kullanıma girmesiyle şizofrenide serotoninin rolü daha iyi anlaşılacaktır.
Serotonerjik nöron iletimi yavaş, düzenli ve ritmik özellikler gösterir. Bu ileti negatif feedback ile akson kollateralleri ve dendritik otoreseptörler tarafından kontrol altında tutulur. Nöron iletimi yine feedback ile substansia nigra, prefrontal kortex ve limbik yapılar tarafından da kontrol edilmektedir. 5-HT, NE ve dopaminerjik sistemlerdeki çapraz innervasyon bu sistemlerin belli bir koordinasyon içinde çalıştıklarını düşündürmektedir. 5-HT nöronlarının iletimi uyanıklılık durumu ile korelasyon gösterir. Şiddetli-eksternal uyarım ile değişebilir ve REM uykusu esnasında inhibe olur. Serotonerjik sistem birçok psikolojık faktörün ve davranışın düzenlenmesini sağlamaktadır.
Bunlardan en çok üzerinde durulanlardan biri dopaminerjik nörotronsmisyonun düzenlenmesidir. 5-HT2 antogonisti verildiğinde dopaminerjik nöronal ileti artmaktadır. Yine striatal dopaminerjik terminallerde bulunan 5-HT reseptörlerinin uyarımı sonucu dopamin salınımı azalmaktadır. Davranışsal olarak 5-HT’nin hareket kontrolü, kusma, seksüel davranış ve ağrı algısında önemli bir rol üstlendiği düşünülmektedir. 5-HT agonistleri istirahat tremorunu ve diğer postural hareket bozukluklarını artırmaktadır. 5-HT geri alınım blokerleri etkin antidepresif ve antiobsedan etki göstermektedir. Buna ilaveten hiperserotonerjik sendrom diye bilinen bir tablo, ateş, deliryum epileptik nöbet ve ölüme sebep olmaktadır. Serotonerjik raphe nöronlarının lezyonlarında hiperaktivite ve hazırcevaplılık oluşmaktadır.
Psikiyatrik hastalıklarda serotonerjik fonksiyonu anlamada spesifik reseptör antagonist ve agonistleri oldukça yaygın olarak kullanılmaktadır. Ratlarda 5-HT1 reseptör agonistleri anksiyolitik ve antiagresif etki göstermektedirler. İnsanda bir parsiyel 5-HT2 antagonisti olan ritanserin depresyon ve anksiyetenin şiddetini azaltmakta, uyku vermektedir. Odansetron ile 5-HT3 blokajı sonucu da antiemetik bir etki oluşmaktadır. Halen 5-HT1A agonistleri ve 5-HT2 ile 5-HT3 reseptör antagonistleri şizofreni tedavisi yönünde yapılan çalışmalarda kullanılmaktadır.
Periferik sıvılardaki 5-HT düzeylerinin ölçümü ile birçok araştırmada şizofrenler ile kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Ancak en az sekiz grup yaptıkları çalışmalarda kanda ve trombositlerde 5-HT düzeylerini yüksek olarak bulmuşlardır. Bu yükselmenin sebebi bilinmemektedir.
BOS beyin serotonerjik nörotransmisyonu hakkında bilgi edinmek için en önemli kaynak olmasına rağmen, BOS’ da yapılan çalışmalarda şizofrenler ile kontrol grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Yalnızca üç grup araştırmacı BOS serotonin düzeyinin, ilaç kullanmayan ve genişlemiş ventrikülleri olan şizofrenlerde azaldığını bildirmişlerdir.
Beyin serotonin düzeyinin araştırıldığı çalışmalarda elde edilen sonuçlar değişkenlikler göstermektedir. İki ayrı çalışmada 5-HT’nin putamen ve globus pallidus’ta arttığına işaret etmiştir. Diğer çalışmalardaki bulgular arasında farklılıkların olması birçok metodolojik problem nedeniyledir. Reseptör çalışmalarında ise prefrontal korteksde 5-HT2 reseptörlerinde bir azalma olduğundan bahsedilmektedir.
Şizofrenlerde serotonerjık fonksiyonlar serotonerjık ajanlar ile meydana getirilen akut değişikliklere yanıt olarak ortaya çıkan nöroendokrin değişikliklerin invivo çalışmalar ile araştırılmıştır. Kortizol, prolaktin, renin, oksitosin, vazopressin ve GH’un salınımları santral serotonerjik fonksiyonlar ile regüle edilmektedir. Şizofrenlerde IV L-triptofan enjeksiyonu sonrasında PRL hormon seviyesinde bir yükselme,GH seviyesinde ise keskin bir düşüş saptanmıştır.
Klozapin gibi atipik antipsikotiklerin etki mekanizmalarının araştırıldığı çalışmalar serotoninin şizofreni etyolojisinde rol oynadığını göstermiştir. Klozapin ile klasik nöroleptiklere yanıt vermeyen bazı şizofrenlerde belirgin bir düzelme olduğu dikkati çekmiştir. Klozapin dopaminerjik reseptörlere etki etmekle birlikte, 5-HT1C, 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerini de bloke etmektedir. Birçok antidepressifin neden olduğu gibi 5-HT2 reseptörlerinde bir down-regülasyona neden olmaktadır. Herbert Meltzer ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada klasik nöroleptiklerden farklı olarak D2 reseptörlerinden daha fazla 5-HT2 reseptörlerine afinitelerinin olduğunu, bu nedenle motor yan etkilerinin yok denecek kadar az olduğunu gözlemişlerdir.
Klozapin gibi atipik nöroleptikler grubunda sınıflandırılan Risperidon ve setoperon da 5-HT2 ve D2 reseptörlerini bloke etmekte ve psikotik belirtilerde belirgin düzelmeler sağlamaktadırlar. Klasik nöroleptikler ile birlikte 5-HT2 reseptör antagonisti olan Ritanserin veya 5-HT3 antagonisti olan Odansetron verilerek yapılan çalışmalarda özellikle negatif belirtilerin gerileme gösterdiği izlenmiştir. Postmortem çalışmalarda da frontal korteksde 5-HT2 reseptör düzeylerinde abnormalitelerin olduğunu göstermiştir. Bazal ganglionlardaki 5-HT düzeyinde artmada özellikle bu bölgenin şizofrenide önemli olabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak günümüzde yapılan araştırmalarda elde edilen sonuçlar, gelecekte şizofreni tedavisinde 5-HT2 ve 5-HT3 reseptör blokerlerinin önemli bir yer tutacağına işaret etmektedir.
AFFEKTİF BOZUKLUKLAR VE SEROTONİN
Serotonerjik nöronların hücre gövdeleri raphe nükleusu ve superior santral nükleusda yerleşim gösterirler ve aksonları santral sinir sisteminin birçok bölgesine uzanır. Birçok bölgede noradrenerjik aksonlar ile serotonerjik aksonlar üst üste yayılım gösterir.
Günümüze dek elde edilen veriler göstermektedir ki bazı depresif hastalarda serotonin fizyolojisinde ya da metobolizmasında anormallikler mevcuttur. Antidepresif ilaçların hayvan çalışmalarında serotoninin ya geri alınımını, ya metobalizmasını, ya da turnover’ını etkiledikleri gösterilmiştir ve SSRI grubu antidepressifler ile başarılı bir şekilde tedavi edilen depresyon, serotoninin aminoasit prekürsörü olan triptofanın emilimini bloke eden nötral aminoasitlerden zengin bir diyet sonucu tekrar alevlenmektedir.
Birçok çalışmada, BOS’ da serotoninin majör metobiliti olan 5-HİAA’in azaldığı gösterilmiştir. Diğer grup bir çalışmada da düşük 5-HIAA düzeyi ile suisid girişimi, suisid ve agresif davranışlar arasında pozitif bir korelasyon bulunmuştur. Unipolar depresif hastalarda BOS da 5-HİAA düzeyinde suisid girişimi bulunanlarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.
Postmortem çalışmalarda da beyin dokusunda, suicid girişimi bulunan hastalarda 5-HIAA ve serotonin düzeyleri düşük bulunmuştur. Bazı çalışmalarda da suicid sonucu ölen hastaların beyinlerinde, presinaptik serotonerjik nöron terminallerinde geri alınım bölgelerine bağlandığı bilinen H3 ile işaretlenmiş imipraminin daha az bağlandığı görülmüştür. İlaveten yine suisid kurbanlarının beyinlerinde postsinaptik 5-HT2 reseptör dansitesinin azaldığı öne sürülmektedir. Bunlar birleştirildiği zaman oldukça büyük bir araştırıcı grubu suisid sonucu ölenlerde ya da suisid girişiminde bulunan depresif hastalarda serotonin eksikliğinin bulunabileceğine inanmaktadır.
Depressif hastalarda trombositlerde serotonin alınımının azaldığı gözlenmiştir. H3 ile işaretlenmiş imipramin trombositlerdeki serotonin bağlanma bölgelerine beyindeki kadar spesifik bir şekilde bağlanır. Depressif hastalarda kontrol grubuna göre trambositlere H3 imipraminin daha az bağlandığı gösterilmiştir. Bu da depresif hastalarda serotonin transport mekanizmalarında bir yetersizlik olduğunu akla getirmektedir. Fakat serotonin alınım bölgelerine imipramine oranla daha spesifık olarak bağlanan paroksetin ile bu çizgide yapılan araştırmalarda kontrol grubuna göre belirgin bir farklılık gösterilememesi bu görüşler hakkında şüphe uyandırmıştır.
Depresyonda serotonerjik transmisyon değerlendirilmesinde bir diğer araştırma yöntemide serotonin salınımını sağlayan ajanlar(fenfluramin gibi) ya da serotonin reseptör agonistlerine cevaben ortaya çıkan endokrin değişikliklerinin değerlendirilmesidir. Bu doğrultuda yapılan çalışmalarda da depresyondaki serotonerjik transmisyonun anormal olmasının temel sebebinin postsinaptik serotonin reseptörlerin duyarlılığında ki bir azalmadan çok serotonin salınımındaki bir azalmanın olduğuna işaret etmektedir.
Triptofan serotoninin diyetle alınan preküsörüdür. Triptofan, diğer nötral aminoasitler gibi S.S.S. tarafından aktif olarak alınır. Triptofan ile birlikte SSS’ne alınan diğer nötral aminoasitler tirozin, fenilalanin, lösin,izolösin ve valindir.
Bu aminoasitler SSS’ne benzer transport mekanizmaları ile alınırlar. Santral sinir sisteminde bulunan triptofan düzeyi 5-HT sentez hızı ile orantılıdır.
Bazı araştırmalarda SSS’ndeki triptofan aminoasidinin diğer nötral aminoasitlere oranının depresif hastalarda düştüğü öne sürülmektedir.
Son yıllarda geliştirilen SSRI grubu antidepresifler ile depresyonun başarılı bir şekilde tedavi edilmesi de, serotonin transmisyonunun etyopatolojide önemli olduğunu ortaya koymaktadır.
UYKU ve SEROTONİN
Serotoninin uykudaki rolü prekürsörü olan L- Triptofanın doğal bir hipnotik olduğunun gözlenmesinden sonra ortaya çıkmıştır. L- triptofan verilen kişide yavaş dalga uykusu artmakta, uyku latensi azalmaktadır. Ancak klinik uygulamada L- triptofan eozinofilik miyalji sendromuna yolaçtığı için kullanılmamaktadır.
5-HT’in uykudaki rolü kesin olarak bilinmemektedir. Uykuda Jouvet’in orjinal monoamin teorisine göre serotonin uykunun başlamasından ve sürdürülmesinden sorumlu tutulmaktadır. Kedilerde yapılan çalışmalarda dorsal raphe nukleuslarında lezyon oluşturulması ile yada bir triptofan hidroksilaz inhibitörü olan para-klorofenilalanin (PCPA) verilerek beyin serotonin düzeyinin baskılanması sonucu 3-4 gün süren bir insomnia oluştuğu gözlenmektedir. Bu insomnia serotonin prekürsörü olan 5-Hidroksitriptofan verilmesiyle düzelmektedir.
Daha sonra yapılan çalışmalarda ise serotonin uykudaki rolüne ilişkin çeşitli gözlemler elde edilmiştir. Kedilere günlük belli miktarlarda PCPA verilmesi sonucu azalan Non-REM uykusunun, 1 hafta içinde %70 normale döndüğü (serotonin düzeyinin beyinde hala baskılanmış olmasına rağmen) gözlenmiştir. Bir nörotoksin olan 5,7- dihidroksitriptamin verilmesi yoluyla ön beyinde %78’e varan serotonin baskılanması uykuyu etkilememiştir. İnvivo voltametrik çalışmalarda intraserebral serotonin salımının uykunun başlaması ile artmadığı tesbit edilmiştir.
Beynin serotonin düzeylerinin baskılanması sonucu ortaya çıkan derin ancak geçici insomnianın, serotoninin aniden baskılanması sonucu ortaya çıktığı sanılmaktadır. Bu da şizofrenlerde yüksek düzeylerde verilen 5-hidroksitriptofan’ın birden kesilmesi sonucu oluşan hipereksitabl durum ile uyumlu gibi görülmektedir.
Beyindeki yalnız serotonin düzeyleri değil, aynı zamanda spesifik serotonin bağlayıcı bölgelerde 24 saatlik bir ritme sahiptir. Ancak uyku deprivasyonu ile ön beyindeki serotonin düzeyleri düşerken, reseptör sayısında bir azalma olmadığı tespit edilmiştir. 5-HT2 reseptörünün uykudaki rolü, bu reseptörün spesifik antagonisti olan ritanserin kullanılarak ortaya konmaya çalışılmıştır. Günlük 5-10 mg. Ritanserin verilmesi sonucu uykunun 3. ve 4. Döneminde bir artma, uyanıklıkta ve REM döneminde bir azalma olduğu gözlenmiştir.
Son olarak Jouvet ve arkadaşları serotoninin uykudaki rolü konusunda yeni bir hipotez ortaya atmışlardır. Serotonin uyanıklıkta bazal hipotalamusta sinir terminallerinden nörotransmitter olarak salınır. Bu salınan serotoninin, yavaş dalga ve REM uykusundan ikincil olarak sorumlu tutulan hipnojenik faktörlerin sentez ve salınışının artmasından sorumlu olabileceği düşünülmektedir.
SEROTONİN VE ANKSİYETE
Depresyonda 5-HT rolü birçok çalışmada araştırılmış olmasına rağmen, anksiyete- serotonin ilişkisi nispeten ihmal edilmiştir.
Hayvan çalışmalarında anksiyete ile serotonin arasında bir ilişki olduğuna dair bulgular saptanmıştır. Son yapılan bir çalışma da panik bozukluğun hipersensitif serotonin reseptörleri sonucu oluştuğuna dikkat çekmektedir. Bazı serotonerjik reseptör antagonistleri de anksiyolitik etki gösterirler. Metiserjit verilerek hayvanlarda anksiyetenin ortadan kalktığı gözlenmiştir.
Selektif 5-HT2 antagonistleri ile anksiyolitik etki oluşmamıştır. Ancak 5-HT3 antogonistleri anksiyeteyi ortadan kaldırmıştır.
Serotonin sentezinin inhibe edildiği çalışmalarda anksiyetenin hafiflediği bulunmuştur. P-CPA(para-klorofenilalanin) bir sentez inhibitörüdür. P-CPA, kullanımda olan serotoninin %90’nını azaltabilmektedir. Hayvan çalışmalarında düzenli p-CPA kullanılması sonucu, hayvan anksiyete modelindeki davranış supresyonu oluşmaktadır. Deneğe serotonin prekürsörü verilirse anksiyetinin davranışsal yanıtı tekrar ortaya çıkmaktadır.
Seroterjik nöronların spesifik destrüksiyonuna neden olan toksik ajanlar kullanılarak anksiyete özgü yanıtların yokolduğu gözlenmiştir. Dorsal raphe ve ventral tegmentumda toksik ajanlar ile oluşturulan lezyonlar sonucu (serotonerjik nöronların yoğun olduğu bölgeler) 11-12 gün sonra anksiyete bulguları azalmaktadır.
hem 5-HT turnover’ını hem de serotonin içeren raphe nukleuslarındaki tek nokta elektriksel aktivitesini azaltmaktadırlar. Ancak serotonin turnover’ındaki azalmanın benzodiazepinlerin anksiyolitik etkisi ile bağlantılı olmadığı, bu etkiyi santral serotonerjik nörotransmisyonu azaltarak ve projeksiyonları limbik sistem ve kortikal alanlara uzanan raphe nukleuslarındaki serotonerjik nöronların iletimini inhibe ederek gösterdikleri sanılmaktadır.
Obsessif Kompulsif Bozukluk ve Serotonin
Yapılan çalışmalarda Klomipraminin OKB tedavisinde, MAO inhibitörleri ve diğer TCA’lere oranla belirgin olarak üstün olduğu ve semptomlardaki düzelmenin BOS’ndaki 5-HİAA seviyelerindeki azalma ile paralellik gösterdiği ortaya konulmuştur.
Selektif Serotonin Reuptake İnhibitörleri grubunda yeralan ilaçlar ile de OKB semptomlarında belirgin düzelmeler olduğu bilinmektedir. Direkt postsinaptik reseptör agonistleri hallüsinojenik etkilerinden dolayı OKB tedavisinde kullanılmamaktadırlar. Ancak antidepressif bir ilaç olan Trazodonun metaboliti metil-klorofenilpiperazin(m-CPP) çalışmalarda güvenli olarak kullanılmaktadır. Antidepresif bir ilaç olan Trazodonun metaboliti metil-klorofenilpiperazin(m-CPP) çalışmalarda güvenli olarak kullanılmaktadır.
M-CPP kullanılan bir grup çalışmada OKB hastalarının davranış alanında ve endokrin yanıtlarında kontrol gruplarına oranla farklılık olup olmadığı, m-CPP nin OKB semptomlarını etkileyip etkilemediği araştırılmıştır. M-CPP oral uygulamada 0,5mg/kg, İV uygulamada 0,1mg/kg olarak günde tek doz halinde verilmiştir. Her iki yolla da deneklerde kortizol ve prolaktin düzeylerinde bir yükselme, anksiyete, depresif duygudurum, derealizasyon ve kognitif fonksiyonlarda bozulma olduğu saptanmıştır. Ayrıca obsessif kompulsif belirtilerde geçici bir alevlenmenin olduğu gözlenmiştir.
OKB daki klasik serotonerjik hipoteze göre hastalığın santral serotonin düzeylerindeki bir eksiklik sonucu ortaya çıktığı savunulmaktadır. SSRİ leri ile belirtilerdeki azalma, hastaların kan serotonin seviyelerindeki azalma ve L-Triptofan verilince belirtilerin hafiflemesi bu hipotezin dayanak noktalarıdır.
Diğer Psikiyatrik Bozukluklar ve Serotonin
Uzun yıllardır yeme bozukluklarının endokrin anormallikler sonucu mu yoksa açlık sürecinin bir defekti sonucu mu ortaya çıktığı anlaşılmaya çalışılmaktadır. Ancak yeme bozukluklarındaki endokrin değişikliklerden biri olan kortizol yüksekliği açlıkta bulunmamaktadır.
Son zamanlarda Bulimia Nervoza’da serotoninin rolü üzerinde durulmaktadır. Bulimiklerde BOS ndaki 5-HİAA düzeylerinin düşük olması, trombositlerdeki 5-HT miktarlarının artmış olması, serotonerjik uyarıya yanıt olarak oluşan PRL seviyesindeki yükselmenin bulimmiklerde gözlenmemesi bu tür bir ilişkiyi desteklemektedir. Tokluk hissinin oluşmasında da serotonin oldukça önemlidir.
Agresyon insan ve hayvan hayatında birçok amaca aracılık eden kompleks bir fenomendir. Araştırmalar tehdit karşısındaki saldırı davranışında şempanzeler ile insanlar arasında birçok benzerlikler olduğunu göstermiştir.
Nöroanatomik ve nörofizyolojik incelemelerde duygu ve emosyonun limbik sistem tarafından kontrol edildiğine dair önemli bulgular elde edilmiştir. Yine agresyon davranışının da uyarana özgül organizasyonu lateral hipotalamus, ventral tegmental alan, medial amygdal ve ortabeyin gri cevherince kontrol edilmektedir. Elliot nöronal network sisteminde aktivatör ve inhibitör bölgelerin birbirlerine çok yakın olduklarını, saldırgan davranışın oluşmasının ya da agresyon inhibisyonunun aynı anatomik bölge tarafından kontrol edildiğini ileri sürmüştür. Yapılan çalışmalarda da serotonin ve katakolaminlerin agresyon davranışının başlaması ve sürdürülmesinde önemli olduklarına dair bulgular elde edilmiştir.
Santral serotonerjik transmisyonun suisid ve homosid davranışları ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir. Lidberg ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada suicid girişimi olan 16 erkek ve homocid girişimi olan 22 erkek hastayı, 39 erkekten oluşan kontrol grubu ile karşılaştırmışlardır. Suicid ve homocid girişimi olan deneklerin BOS larındaki 5-HIAA düzeylerinin kontrol grubuna göre düşük olduğunu göstermişlerdir. Linnoila ise bir çalışmasında 5-HIAA düzeylerindeki azalmanın impulsif katillerde impulsif olmayanlara oranla daha fazla olduğunu göstermiş ve zayıf impuls kontrolünün de serotonerjik sistem ile bire-bir ilişkili olabileceğini savunmuştur.
Serotonin Sendromu
Klasik olarak serotonin üzerinden etki gösteren iki ya da daha fazla ilacın kombinasyonu sırasında oluşan, santral serotonin seviyelerindeki ani yükselmeye bağlı bir durumdur. Huzursuzluk, myoklonus, hiperrefleksi, tremor ve bilinç bozuklukları ile karakterizedir.
KAYNAKLAR:
1- http://tr.wikipedia.org/wiki/Serotonin
2- http://www.biyokimya.8m.net/serotonin.html
3- http://www.psikoweb.com/serotonin_psikiyatrik_bozukluklar.html

Kullandığım Psikiyatrik İlaç(lar)

Şonuçlara Bak

Yükleniyor ... Yükleniyor ...

Bir önceki yazımız olan Dopamin ( Dopamine ) başlıklı makalemizde ansefalitler, dopamin ve Dopamine hakkında bilgiler verilmektedir.