Psikofarma »

Eylül 26, 2016 – 11:07 pm | 14.042 Kez Görüntülendi

Epilepsi Nedir? Epilepsi İlaçları Nelerdir?

Epilepsi nedir?

Epilepsi normal nörolojik işlevleri bozan tekrarlayıcı nöbetlerin …

Read the full story »
Antidepresan İlaçlar

Antidepresan İlaçlar »»» Depresyon tedavisinde kullanılan ilaçlardır. kimyasal yapılarına ya da etki düzeneklerine göre sınıflandırılırlar.

Antimanik İlaçlar

Antimanik İlaçlar »»» Zihin Dengeleyiciler Depakene Depakote sprinkles Lamictal (lamatrogine) Lithium (lithium carbonate) Eskalith Lithobid

Antipsikotik İlaçlar

Antipsikotik İlaçlar»»» Şizofrenideki düşünce bozukluğu, hallüsinasyonlar ve delüzyonlar gibi gürültülü psikoz belirtilerini giderir ve nüksü önlerler

Anksiyolitik İlaçlar

Anksiyolitik Sedatif Hipnotik ilaçlar »»» anksiyete tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Diğer bir deyişle kaygı ve korku gidericiler olarak da adlandırılırlar

Antiepileptik İlaçlar

Antiepileptik ilaçlar »»» Epilepsinin yanı sıra epileptik olmayan nöbetlerin tedavisinde de kullanılılan ilaçlar Fenitoin Karbamazepin Barbitüratlar

Home » antidepresan, Antidepresan İlaçlar, antidepresanlar, ilaç, ilaçlar, Psikofarmakolojik Yazılar

Davranışın Biyokimyasına Giriş

Submitted by on Nisan 7, 2007 – 9:49 am | 3.747 Kez Görüntülendi

Davranışın Biyokimyasına Giriş

Bilebildiğimiz evrendeki en karmaşık varlık insan beynidir. Anne karnından başlayarak on yıllar içinde organizasyonunu tamamlayan tahmini yüz milyar büyük ölçekli devreler oluşturarak beyin işlevlerini yerine getirirler. Her bir nöronun 1000-10 000 kadar yaptığı, bu sinapslarda elliden fazla farklı nörotransmiterin kullanıldığı düşünülürse karmaşıklığın boyutu daha belirgin olarak ortaya çıkar. Yüzyıllardır süren beyin araştırmalarının sunduğu ipuçları son on yıllarda beyin işleyişinin bileşenlerini anlamamıza büyük katkıda bulunmuştur. Bu bölümde psikofarmakolojiye temel olmak üzere nörotransmiterler ve reseptörleri ile reseptör sonrası moleküler olaylar gözden geçirilecektir.
Nöronlar arası kimyasal iletişim büyük ölçüde sinapsta gerçekleşir. Sinaps iki nöron arasında bilgi aktarımı için özelleşmiş bir yapıdır. Sinaps öncesi ucunda kesecikler içinde depolanmış nörotransmiterler ve bunları sinaps aralığına salıvermek üzere kurulu kimyasal bir mekanizma bulunur. ucunun depolarizasyonuyla bu mekanizma harekete geçer ve kesecikler içeriklerini sinapsa boşaltırlar. Sinaps sonrası nöronda bu mesajı almak üzere özelleşmiş salıverilen nörotransmiteri bağlayınca haberleşme sağlanmış ve haberi alan nörondaki süreçler başlatılmış olur.
Nörotransmiterler
Nöronlar arası kimyasal iletişimin aracıları nötransmiterlerdir. Bir molekülün sayılması için;

1) nöronda sentezlendiğinin;

2) sinaps öncesi uçta var olduğunun ve sinaps aralığına sinaps sonrası nöronda etki yaratacak miktarda salıverildiğinin;

3)dışarıdan verildiğinde endojen salıverilen nörotransmiterle aynı etkinin elde edildiğinin;

4) Etki yerinden uzaklaştırılması için bir mekanizmanın olduğunun gösterilmesi gereklidir.

Bu koşullara uyduğu gösterilen ilk madde asetilkolindir. Onun ardından birçok nörotransmiter tanımlanmıştır. Kimi nörotransmiterler hızlı elektriksel iletimde rol alırken nörotransmiterlerin çoğu nöronlarda daha yavaş ve uzun süreli etkilere yol açarlar. Küçük moleküller ve nöroaktif peptidler iki büyük nörotransmiter grubu olarak tanımlanmışlardır. Amino asitler ve monoaminlerden oluşan küçük moleküllü akson ucunda sentezlenirler ve küçük şeffaf keseciklerde depolanırlar. Sinaps öncesi akson ucunun depolarizasyonu sonucu zarın iç yüzünde artan kalsiyumun başlattığı mekanizmalarla sinaps aralığına salıverilirler. Nöropeptidler protein sentez yolları kullanılarak sentezlenir ve daha büyük keseciklerde diğer nörotransmiterlerle birlikte depolanırlar.
Reseptörler:
Nöron yüzeyindeki reseptörler hücre zarını boydan boya geçen, dolayısıyla hem hücre içine, hem de hücre dışına bakan yüzeyi olan proteinlerdir. Hücre dışında kendisine özgül nörotransmiterin bağlanmasını sağlamak üzere özelleşmiş bir bölgesi ve hücre içinde sinaps sonrası etkileri başlatacak mekanizmaları vardır. Hücre zarına yerleşmiş bulunan reseptörler 2 ana grupta toplanırlar. Birinci grup aynı zamanda bir iyon kanalı olan, 5 alt protein biriminin bir araya gelmesiyle oluşan iyonotropik reseptörlerdir. Reseptöre nörotransmiterin (glutamat, gibi) bağlanmasıyla iyon kanalı açılır ve iyon geçişi olur. Geçen iyonların niteliğine göre sinaps sonrası nöronda inhibitör (ör: klor kanalı) ya da uyarıcı (ör: sodyum/kalsiyum kanalı) etkiler ortaya çıkar. Bu etkiler milisaniyeler içinde gerçekleşen hızlı etkilerdir. Nöron devrelerinde hızlı bilgi işleme bu reseptörler aracılığıyla gerçekleşir. İkinci grup reseptör, aracı proteinleri kullanarak hücre içinde daha uzun süreli biyokimyasal mekanizmaları başlatan ya da iyon kanallarını bu aracı proteinlerle doğrudan etkileyen metabotropik reseptörlerdir. Bu reseptörlerin etkileri daha yavaş ortaya çıkar ve düzenleyici (modülatör) niteliktedir. nörotransmiter bağlanmasıyla devreye giren aracı proteine göre; G-proteini bağlantılı reseptörler ve reseptör tirozin kinazlar olmak üzere iki ana grupta toplanırlar.
Hücre zarını kolayca geçebilen bazı moleküllerin reseptörleri sitoplazma içinde bulunabilir. Örneğin ve hormon reseptörleri sitoplazmada bulunurlar ve hormonun bağlanmasıyla etkinleşip transkripsiyon faktörü olarak DNA üzerinde kendilerine özgü nükleik asit dizileri içeren bölgelere bağlanırlar.
G proteini bağlantılı reseptörler ve hücre içine sinyal iletimi
G proteinleri:
, , serotonin (5HT-3 reseptörü dışında), nöropeptidler gibi birçok nörotransmiter hücre içi etkilerini G proteinlerine bağlantılı reseptörler aracılığıyla gösterirler. Bütün G proteini bağlantılı reseptörler hücre zarını 7 kez geçen tek bir proteinden oluşurlar. Reseptöre nörotransmiter bağlanması üç protein alt birimi olan G proteinini etkinleştirir. G proteinleri guanozindifosfat (GDP) ve guanozintrifosfat (GTP) ile çalıştıkları için bu ad verilmiştir. Uyarılmamış koşulda reseptörden ayrıdır ve GDP ile bağlanmıştır. G proteinleri ikinci haberci sentezleyen bir enzimi etkinleştirerek hücre içi biyokimyasal basamakları başlatır veya doğrudan iyon kanallarının etkinliğini de düzenleyebilirler. G proteinleri hücre zarının bir parçası değillerdir. Zarın iç yüzüyle ilişkidedirler. Alfa, beta ve gama adı verilen 3 protein alt biriminden oluşurlar. Alfa alt birimi reseptör ve etkinleştirilecek enzim bağlantısını kurar. Beta ve gama proteinleri doğrudan iyon kanallarını etkilerler. G proteinleri işlevi ve yapısı farklı alfa alt birim proteinlerine göre adlandırılırlar. Adenilil siklaz enzimini etkinleştirerek siklik (sAMP) miktarını arttıran alfa alt ünitesini içeren G proteini Gs adını alır. Reseptöre nörotransmiter bağlanmasıyla reseptörün uzaysal konumu değişir ve Gs proteini ile kenetlenir. G proteini üzerinde bağlı bulunan GDP yerini GTP’ye bırakır ve alfa alt birimi beta ve gama birimlerinden ayrılır. Serbest kalan alfa alt birimi adenilil siklazla bağlanarak onu etkinleştirir, böylece siklik yapımı artar. Alfa alt birimi adenilil siklazı etkinleştirirken bağlı bulunan GTP GDP’ye dönüşür bunun sonucu alfa ile adenilil siklaz ayrılır ve alfa beta gama alt birimleri tekrar bir araya gelerek etkinlik sonlandırılır. Adenilil siklazı inhibe eden G proteinine Gi, fosfolipaz C enzimini etkinleştirene Gq adı verilmiştir. Fosfolipaz C hücre zarının iç yüzündeki fosfolipitleri hidrolize eder.
İkinci Haberciler:
Nöron yüzeyinde reseptörler tarafından alınan mesajın hücre içinde uzun dönemli değişiklikler yapmasına aracılık eden moleküllere ikinci haberci adı verilmiştir. Yukarıda adı geçen siklik AMP, , , ve kalsiyum ikinci haberciler arasında sayılabilir. Nöron içindeki etkilerini kendilerine bağımlı protein kinazları etkinleştirerek ya da iyon kanallarının etkinliğini değiştirerek gerçekleştirirler. İnozitol trifosfat (IP3) ve diaçil gliserol (DAG) fosfolipaz C tarafından hücre zarındaki fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat (PIP2) yıkılarak sentezlenir. DAG hücre zarına bağlı kalır ve protein kinaz C’yi etkinleştirir. IP3 ise kendisine ait reseptörlere bağlanarak hücre içi kaynaklardan kalsiyum salıverilmesine yol açar. Kendisi de bir ikinci haberci olan kalsiyum hücre içinde birçok mekanizmayı tetikler. Lityum inozitol döngüsünde birkaç basamağı inhibe ederek serbest inozitol miktarını azaltır. Klinik etkilerinde bu mekanizmanın rolü araştırılmaktadır. G proteinleri aracılığıyla etkinleşen bir başka enzim fosfolipaz A2’dir. Fosfolipaz A2 bir ikinci haberci olan araşidonik asiti ortaya çıkarır. siklooksijenaz enzimleriyle prostaglandinlere ve tromboksana çevrilir. Steroid olmayan anti-inflamatuar bu enzimi inhibe ederler. Bir başka yoldan lipooksijenaz enzimleri tarafından lökotrienlere ve başka aktif metabolitlere çevrilerek hücre içi biyokimyasal basamaklar etkinleştirilir.
:
Nitrik oksit ve karbon monoksit:Yukarıda söz edilen moleküllerin yanı sıra nitrik oksit (NO) ve karbonmonoksit (CO) gazları da ikinci haberciler arasında sayılabilirler. NO hücre içine kalsiyumun girişine yanıt olarak nitrik oksit sentaz enzimi tarafından sentezlenir. CO ise hem oksijenaz enzimiyle sentezlenir. Kısa ömürlü bu iki molekül de gaz olduklarından yalnız sentez edildikleri nöronda değil komşu nöronlarda ve sinaps öncesi nöronda da yanıt oluşturabilirler. Her ikisi de guanilil siklazı etkinleştirerek bir başka ikinci haberci olan siklik GMP yapımını arttırırlar.
: Esrar ve marihuananın yüzyıllardır bilinen psikotrop etkileri beyinde CB1 adı verilen ve , , ve hipokampusta yaygın olarak bulunan kanabinoid reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir. CB1 reseptörlerinin daha çok sinaps öncesi uçta yerleşir ve kalsiyum kanallarını kapatarak inhibitör rol oynar. Son yıllarda bu reseptörlerin endojen bağlayıcıları olarak endokanabinoidler tanımlanmıştır. Bunlar araşidonik asit metabolizması ürünleridir ve en iyi bilineni anandamidtir. Anandamid hücre zarını kolayca geçen lipofilik bir moleküldür. Sentezlendiği hücre zarından geçerek sinaps öncesi nöron üzerindeki reseptörlere ulaşan anandamid buradan nörotransmiter salıverilmesini azaltarak köken aldığı nörona gelen uyarıyı azaltır. Bu etkileri ve hipokampusta gösterilmiştir.
Reseptör tirozin kinazlar:
Sinir büyüme faktörü (NGF), insülin gibi peptidlerin etkilerine aracılık eden, hem enzim hem reseptör işlevi gören proteinlerdir. Hücre içine bakan bölümlerinde tirozin kinaz etkinliği gösterirler, yani proteinlerin tirozin amino asitlerine fosfor ekleyerek onların etkinliğini değiştirirler. Reseptöre büyüme faktörünün bağlanmasıyla reseptör proteinleri ikililer oluştururlar ve iç yüzlerindeki tirozin kinaz ilk önce reseptörün kendisini fosforlar. Bundan sonra hücrenin hayatta kalması, farklılaşması ve gelişmesi yönünde bir dizi biyokimyasal olay başlatılır. Tek alt birimli bir G proteini olan Ras etkinleştirilir, bunun ardından hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) enzim basamakları ile bir dizi fosforlanma olayı gerçekleşir. Son aşamada transkripsiyon faktörünün fosforlanmasıyla hücre yüzeyinden DNA’ya haber iletilmiş olur.
Protein kinazlar ve proteinlerin fosforlanması:
Proteinlere fosfor eklenmesi nöronlardaki en önemli kısa dönemli plastiklik mekanizmasıdır. Proteinlere fosfor bağlanmasıyla üç boyutlu duruşları değişir ve başka moleküllerle etkileşmelerinin yolu açılmış ya da kapanmış olur. Örneğin bir reseptör fosforlanınca nörotransmitere afinitesi (ilgisi) artabilir ya da azalabilir, bir enzimin hızı artabilir ya da azalabilir, bir transkripsiyon faktörü ya da bir kinaz etkinleştirilebilir. Böylece nöronun bir sonraki uyarana vereceği yanıtta değişiklik olur. Nöronların davranışlarını bu şekilde değiştirebilmelerine nöron plastikliği adı verilmiştir. Fosforlanma işleminde anahtar rolü oynayan protein kinazların çok sayıda değişik tipi vardır. Siklik AMP’ye bağımlı protein kinaz (protein kinaz A) sAMP düzeyinin artmasıyla etkinleşir. Bir katalitik alt birimi ve iki düzenleyici alt birimi vardır. Düzenleyici alt birimlere sAMP bağlanmasıyla katalitik alt birim diğerlerinden ayrılır ve başka proteinlerin fosforlanmasını sağlar. Protein kinaz C enzimi diaçilgliserol ve kalsiyum artışıyla, kalsiyum-kalmoduline bağımlı protein kinaz enzimi kalsiyum artışıyla etkinleştirilir. Bu kinazların düzenleyici ve katalitik birimleri aynı protein üzerindedir. Buraya kadar sayılan kinazlar proteinlerin serin ve treonin amino asitlerine fosfor eklerler. Başka bir grubu oluşturan tirozin kinazlar ise proteinlerdeki tirozin amino asitlerine fosfor eklerler. Örneğin reseptör tirozin kinazlar reseptör kısmına ligand bağlanmasıyla etkinleşir ve önce kendi kendini tirozin amino asitlerinden fosforlarlar. Proteinlerin fosforlanması üzerinde birçok kontrol mekanizması vardır. Protein kinazlar “demirleyici proteinler” aracılığıyla gereksinim olan yerlerde tutulurlar, sitoplazmada rasgele dolaşmazlar. Kinazların etkilerini geri çeviren protein fosfatazlar proteinlere bağlanmış olan fosfor gruplarını ayıran enzimlerdir. Serin-treonin fosfatazlardan biri olan kalsinörin kalsiyum-kalmodülin bağlanmasıyla etkinleşir. Böylece kalsiyum artışıyla bir yandan protein kinazlar etkinleşirken bir yandan da fosfatazlar harekete geçirilmiş olur. Protein fosfataz inhibitörü adı verilen bir grup molekül de fosfatazların etkinliğini kontrol eder. Bu proteinler de fosforlanarak etkinleşirler. Örneğin dopamin nöronlarında bulunan DARPP-32 adlı molekül bir serin-treonin protein fosfataz inhibitörüdür ve protein kinaz A tarafından fosforlanarak etkinleştirilir. Bu şekilde hücre içindeki her biyokimyasal basamak kontrol altında tutulur ve gereksinime göre etkinliği değiştirilebilir.
Gen ekspresyonunun dış uyaranlarla düzenlenmesi:
Nöron yüzeyine gelen ve reseptörler tarafından saptanan uyaranlar yeterince güçlü ve sürekli iseler mesajlarını hücre DNA’sına kadar ulaştırıp yeni mRNA sentezini dolayısıyla protein sentezini etkilerler. Bir örnekle açıklayacak olursak; dopaminin D1 reseptörüne bağlanması Gs proteinini harekete geçirerek adenilil siklaz enzimini etkinleştirir. Bunu sonucunda artan siklik AMP protein kinaz A’nın etkinleşmesine yol açar. Protein kinaz A’nın fosforladığı proteinlerden biri “siklik AMP yanıt elemanına bağlanan protein”dir (CREB). CREB proteini için belirli genlerin önünde özgül bağlanma dizileri vardır. Bu DNA bölgelerine bağlı olan CREB fosforlanınca söz konusu genden mRNA sentezlenmesini başlatabilir ya da hızlandırabilir. Aynı ya da zıt yönde etkili diğer transkripsiyon faktörlerinin etkileriyle birleşince ortaya gen ekspresyon örüntüsünde bir değişiklik çıkar. Yeni sentezlenen mRNA’lar proteine çevrildiklerinde bu proteinlerin işlevlerine göre nöronun davranışında uzun dönemli değişiklikler olur. Örneğin tirozin hidroksilaz proteini artmışsa daha çok dopamin ya da noradrenalin nörotransmiteri yapılacaktır; artan protein yapıtaşı proteinlerinden biriyse belki artan gereksinime yanıt vermek üzere yeni sinaps yapımında kullanılacaktır. CREB’in yanı sıra etkili onlarca başka transkripsiyon faktörü protein saptanmıştır. Bunların büyük bölümü nöron yüzeyine ulaşan uyaranlarla kontrol edilebilirler. Böylece DNA’dan ne zaman, ne kadar, hangi mRNA sentez edileceği hücre dışından gelen bilgilere göre ayarlanmış olur. Steroid ve tiroid hormonlar da sitoplazmadaki reseptörleri ile birleştikten sonra transkripsiyon faktörü olarak DNA üzerindeki özgül yerlerine bağlanırlar.
, , olarak kullanılan psikotrop ilaçların tümü nöronlarda gen ekspresyonunu değiştirirler. Bu değişikliklerinin ilk basamağını en erken gen proteinlerindeki artışlar oluşturur. Birçoğu transkripsiyon faktörü olan bu proteinler nöron DNA’sının dışarıdan gelen bir uyarana verdiği ilk yanıtı oluşturur. Sentezlenen bu transkripsiyon faktörleri başka genlerin önündeki bağlanma yerlerine yapışarak birçok proteinin sentezinde değişikliğe yol açarlar. İlaçların etkilerinin haftalar içinde sürekli kullanımla ortaya çıkmasının nedeni yeni protein sentez örüntülerinin nöronun ve onun içinde bulunduğu nöron ağının davranışını değiştirmesine yol açmasının zaman almasıdır.
Nörotransmiter Sistemleri:
Bu bölümde nörotransmiterlerin bir bölümü gözden geçirilecektir. Nörotransmiter ve reseptörleri ile ilgili toplu bilgi Tablo 1’de sunulmuştur.
Tablo 1: Küçük moleküllü nörotransmiterler ve reseptörlerine örnekler
Nörotransmiter Reseptörü Hücre içi mekanizması
Amino asitler
Glutamat

AMPA, Kainat,
NMDA,
Metabotrofik mGluR1,5
mGluR 2,3,4,6,7,8 Na kanalı
Na, Ca, kanalı
Gq proteinleri
Gi proteinleri
GABA GABA-A
GABA-B Cl kanalı
Gi proteini
Glisin Cl kanalı
Amin nörotransmiterler
Noradrenalin/adrenalin

1A,1B,1D,
2A,2B,2C,
1,2,3 Gq proteini
Gi proteini
Gs proteini
Dopamin D1, D5
D2, D3, D4 Gs proteini
Gi/o proteini
Serotonin (5-HT) 5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F,
2A, 2B, 2C,
5-HT3,
5-HT4, 5-HT5A, 5B,
5-HT6, 5-HT7 Gi/o proteini
Gq proteini
Na, K kanalı
Gs proteini
Gs proteini
M1, M3, M5
M2, M4
Nikotinik Gq proteini
Gi/o proteini
Na, Ca kanalı
Histamin H1,
H2,
H3 Gq proteini
Gs proteini
Gi/o proteini
Pürinler
Adenozin, adenin dinükleotid P1 grubu; A1, A3
A2a, A2b
P2Y grubu,
P2X grubu Gi/o proteini
Gs proteini
Gq proteini
Na, K, Ca kanalı

Amino asit nörotransmiterler
Glutamat:
Glutamat beyindeki tüm sinapsların yaklaşık %40’ında bulunur ve asıl uyarıcı (eksitatör) nörotransmiterdir. Esansiyel olmayan bir aminoasittir. Kan beyin engelini geçemez, nöronlarda hücre metabolizmasının bir parçası olarak glikozdan sentezlenir. Sinaps aralığına salıverilmesinin ardından daha çok astrositler tarafında geri alınır ve glutamine çevrilir. Glutamin aktif bir taşınma süreciyle nöronlara aktarılır. Orada glutaminaz enzimi tarafından tekrar glutamata çevrilerek keseciklerde depolanır. Glutamat sinaps sonrası nöron ve daha az olarak sinaps öncesi nöron tarafından da alınır. Bir kısmı da sinaps aralığından difüzyonla uzaklaşır.
Glutamatın iyon kanalı içeren ve G proteini bağlantılı olmak üzere iki reseptör ailesi vardır. İyon kanalı içeren reseptörleri seçici olarak bağladıkları maddelere göre AMPA, kainat ve NMDA olarak adlandırılırlar. G proteinine bağlantılı reseptör ailesine metabotrofik reseptörler adı verilir ve 8 ayrı tipi saptanmıştır. Glutamatın iyon kanalı içeren reseptörleri hızlı iletimden sorumludurlar. AMPA en yaygın bulunan türüdür, sodyuma ve bazı alt tipleri kalsiyuma geçirgendir. NMDA reseptörleri sıklıkla AMPA reseptörleri ile bir arada bulunurlar. Kainat reseptörleri ise beyinde daha seyrek bulunan tiptir. AMPA reseptörleri GluR1, GluR2, GluR3 ve GluR4 olmak üzere dört protein alt birimin kombinasyonları ile ortaya çıkar. Kainat reseptörleri GluR5-GluR7 ve KA1 ve KA2 alt birim proteinlerinin bir araya gelmesi ile oluşur. NMDA reseptörleri NR1 ve NR2 alt birimlerinden oluşur. NR2 alt biriminin 4 değişik formu vardır. NMDA reseptörlerinin diğer iyon kanalı içeren reseptörlerden ayrılan özellikleri vardır. Reseptörün üzerinde glutamatın yanı sıra glisin bağlanma yeri bulunur ve etkinlik için glutamat ile glisinin de reseptöre bağlanması gereklidir. İyon kanalının açılması için bir başka koşul nöron zarının depolarize olmasıdır. Depolarizasyonla iyon kanalını kapatan magnezyum iyonu uzaklaştırılır ve kanal açılabilir. Hücre zarı daha önceki bir dizi uyarı ile depolarize olursa NMDA reseptörüne glutamat bağlanması iyon kanalını açabilir. NMDA reseptörünün bu özelliği sayesinde sinapsa ulaşan iki ayrı uyarının asosiyasyonu sağlanabilmekte ve uzun dönemli güçlendirme (LTP) gibi öğrenme süreçleri gerçekleşebilmektedir. NMDA reseptörü kalsiyuma sodyumdan daha geçirgendir. Hücre içine giren kalsiyum bir ikinci haberci olarak birçok kimyasal süreçte rol alır. NMDA reseptörünü iyon kanalını kapatarak bloke eden fensiklidin, ketamin gibi ilaçlar insanlarda psikotik belirtilere yol açarlar. Bu nedenle glutamatın psikoz oluşumundaki rolü araştırılmaktadır. Aslında uyarıcı sinapsların büyük bölümünde bulunan glutamatın beynin işlevlerini ortaya çıkaran nöron devrelerinin tümünde temel rol oynaması beklenir.
Glutamatın mGluR1’den mGluR8’e kadar adlandırılmış G proteinleri ile bağlantılı 8 metabotrofik reseptörü vardır. mGluR1 ve mGluR5 Gq proteini aracılığıyla fosfolipaz C’yi etkinleştirirler. mGluR1 reseptörleri hipokampus, talamus, lateral septum ve serebellumda, mGluR5 reseptörleri korteks, hipokampus, lateral septum, striatum ve nükleus akumbenste daha yoğundurlar. Diğer metabotrofik reseptörler Gi proteinini kullanarak adenilil siklazı inhibe ederler. mGluR2 serebellum, entorinal korteks ve presinaptik olarak kortikostriatal yollarda; mGluR3 astrositlerde ve korteks, striatum, talamustaki retiküler nöronlarda; mGluR4 talamus, lateral septum, dentat girus ve serebellumda; mGluR6 retinada; mGluR7 arka kök gangliyonları, trigeminal çekirdek, korteks, hipokampus, striatum, talamus ve serebellumda; mGluR8 koku korteksi ve talamusun retiküler çekirdeklerinde bulunurlar. mGlu 2, 4 ve 7 reseptörleri sinaps öncesi yerleşip otoreseptör olarak glutamat salıverilmesini modüle ederler.
GABA:
GABA beyindeki temel inhibitör nörotransmiterdir ve nöronların en az %20’sinde bulunur. Glutamattan glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi aracılığıyla sentezlenir. Sinapsta salıverilen GABA sinaps öncesi nöron ve glia hücreleri tarafından geri alınır. GABA’nın iyon kanalı içeren GABA-A ve GABA-C reseptörleri ve G proteinine bağlantılı GABA-B reseptörü vardır. GABA-A ve GABA-C reseptörüne GABA bağlanmasıyla klor hücre içine girer ve hiperpolarizasyona, dolayısıyla nöronun daha güç uyarılmasına yol açar. GABA-A reseptörünün üzerinde benzodiazepin, barbitürat, ve steroidler için bağlanma yerleri vardır. Anksiyolitik ve sedatif etkili bu maddeler klor kanalının açılma sıklığı ve süresini arttırarak etki ederler. GABA-A reseptörü 15 farklı alt birim proteininin 5’inin bir araya gelmesi ile oluşur. Bu nedenle beyinde GABA-A reseptörünün yapısal olarak farklı onlarca alt türü vardır. Bu alt türlerin ilaçlara afiniteleri (ilgileri) ve anatomik dağılımları değişiklik gösterir. Gi proteinine bağlantılı çalışan GABA-B reseptörü R1a ve R1b olmak üzere iki türde olabilir. Sinaps sonrası ve sinaps öncesi yerleşebilir. Sinaps öncesi GABA-B reseptörleri otoreseptör olarak iş görür. GABA-C reseptörü ile ilgili çalışmalar henüz başlangıç aşamasındadır. GABA hem projeksiyon nöronlarında hem de yerel ara nöronlarda bulunur. Glutamatla birlikte hızlı bilgi işlemede ve nöron devrelerinin işlevlerinin ortaya çıkmasında temel bir rolü vardır.
Glisin:
Omurilikte inhibitör nörotransmiter olarak iş gören glisin beyinde glutamatla beraber NMDA reseptörüne bağlanarak etkinleşmesini sağlar, dolayısıyla uyarıcı etkili bir amino asit olarak çalışır.
:
Beyinde daha çok düzenleyici rol oynayan nörotransmiterlerden dopamin, noradrenalin ve adrenalin katekol halkası içeren ortak yapıları nedeniyle katekolaminler olarak adlandırılırlar ve ortak bir sentez yolunu kullanırlar. Noradrenalin ve dopamin nöronları beyin etkinliğini düzenleyen projeksiyon sistemlerinden ikisini oluştururlar. Katekolaminler tirozinden sentelenirler. Diyetle alınan tirozin kan beyin engelinden aktif olarak geçirilir ve nörotransmiter olarak kullanılacağı nöronlarda tirozin hidroksilaz enzimi tarafından dihidrofenilalanine (DOPA) çevrilir. Dopa L-aromatik amino asit dekarboksilaz tarafından dopamine dönüştürülür. Dopamin nöronlarında işlem bu basamakta kalırken noradrenalin nöronlarında, dopamin beta hidroksilaz enzimi dopamini noradrenaline çevirir. Beyinde seyrek rastlanan adrenerjik nöronlarda işlem noradrenalinin adrenaline çevrilmesiyle tamamlanır. Bu dizi işlemlerde hız kısıtlayıcı ve en yoğun kontrol altında tutulan basamak tirozin hidroksilaz tarafından DOPA sentezlenmesidir. Tirozin hidroksilazın aynı genden üretilen 4 farklı varyantı vardır. Etkinliği protein sentezi aşamasında ve sentez sonrasında sıkı kontrol altındadır. Kısa vadede protein kinazlar tarafından fosforlanarak etkinliği arttırılabilir. Uzun dönemli etkinliği ise tirozin hidroksilaz sentezinin artıp azalmasıyla sağlanabilir. Fizyolojik koşullarda tirozin hidroksilaz enzimi doymuş durumda çalışır, bu nedenle tirozinin arttırılmasıyla dopamin ya da noradrenalin düzeyleri artmaz. Sinaps aralığına salıverilen katekolaminlerin etkinliği büyük ölçüde sinaps öncesi nörona geri alınarak sonlandırılır. Dopamin geri alımın gerçekleştiren proteine dopamin taşıyıcısı (DAT), noradrenalin geri alımını sağlayan proteine norepinefrin taşıyıcısı (NET) adı verilmiştir. Bu proteinler etkileri bakımından önem taşırlar. Örneğin trisiklik NET proteinine bağlanıp onu bloke ederler ve sinaps aralığındaki NA miktarını arttırırlar. Dopamin taşıyıcısı kokain, amfetamin gibi maddelerin psikotrop etkilerine aracılık eder. Katekolaminler daha az oranda monoamin oksidaz (MAO) ve katekol-o-metil transferaz (COMT) enzimleri tarafından yıkılırlar. Dopaminin yıkım ürünü homovalinik asit, noradrenalinin yıkım ürünleri 3-metoksi-4-hidroksi fenilglikol (VMA) ve 3-metoksi-4-hidroksi fenilglikolaldehid’dir (MHPG). Hücre içi ve hücre dışında bulunabilen MAO enziminin seçiciliği farklı olan A ve B tipleri vardır. MAO-A daha çok noradrenalin dopamin ve serotonini yıkar, MAO-B ise daha çok dopamin ve feniletilamini metabolize eder. MAO inhibitörleri uzun süredir kullanılan antidepresan ilaçlardır. MAO A’nın seçici inhibitörleri antidepresan, MAO B’nin seçici inhibitörü antiparkinson olarak kullanılırlar. COMT enzimi sinaps aralığında bulunur. Bu enzimin inhibitörü de bir antiparkinson ilaçtır.
Dopamin:
Dopamin merkezi sinir sistemindeki katekolaminlerin yüzde sekseninini oluşturur.Beyinde 300-400 bin dopamin nöronu olduğu tahmin edilmektedir. Dopamin nöronları esas olarak substansiya nigranın kompakt kısmında (A9), ventral tegmental alanda (A10) ve hipotalamusun arkuat çekirdeğinde bulunurlar. Substansiya nigradan çıkan aksonlar striatum adı altında toplanan kaudat ve putamene ulaşırlar. Nigrostiatal yolun motor ve kognitif işlevlerin düzenlenmesinde önemli rolü vardır. Ventral tegmental alandan çıkan aksonlar nukleus akumbens, limbik yapılar ve prefontal kortekste sonlanırlar. Mezolimbik-mezokortikal yolların kognitif ve duygusal işlevler ile haz almada önemli rolü vardır. Arkuat çekirdekten çıkan aksonlar ise hipofiz bezine giderek burada prolaktin salıverilmesini inhibe ederler. Dopamin reseptörlerinin tümü G proteinlerine bağlantılıdır. Gs proteini bağlantılı D1 ailesinde D1 ve D5 alt tipleri, Gi proteinine bağlantılı D2 ailesinde D2, D3 ve D4 reseptörleri bulunur. D1 ve D5 reseptörleri dopamin bağlanmasıyla siklik AMP’yi arttırarak etki ederler. D2 reseptör ailesine dopamin bağlanmasıyla siklik AMP azalır ve G proetini aracılığıyla potasyum kanalları açılarak inhibitör etkiortaya çıkar. D2 reseptörleri sinaps öncesi de yerleşebilir ve otoreseptör işlevi görebilirler. Reseptörlerin beyindeki dağılımı şöyledir: D1 reseptörleri serebral korteks, striatum ve nükleus akumbenste, D5 reseptörleri hipokampus ve hipotalamusta, D2 reseptörleri striatum ve nükleus akumbenste, D3 reseptörleri nükleus akumbenste, D4 reseptörleri ve amigdalada yerleşirler. Dopamin prefrontal korteks etkinliğinin düzenlenmesinde D1 reseptörleri aracılığıyla anahtar rol oynar. Prefrontal kortekse gelen dopaminerjik uyarının aşırı artışı da aşırı azalması da prefrontal korteks işlevlerini bozar. Sanrı, varsanı gibi pozitif psikotik belirtileri yatıştırmakta kullanılan antipsikotik ilaçların tümü D2 reseptör antagonistidirler. Bu nedenle psikoz oluşumunda dopamin sisteminin rol oynadığı öne sürülür. Ventral tegmental alandan nükleus akumbense uzanan dopaminerjik aksonlar haz alma mekanizmasında önemli rol oynarlar ve bağımlılık oluşumuna katkıda bulunurlar.
Noradrenalin:
Beyindeki noradrenalin nöronlarının büyük bölümü ponstaki lokus seruleusta bulunur. Buradaki yirmi binden az nöron bütün korteksin, sub kortikal yapıların ve omuriliğin noradrenerjik uyarımını sağlar. Noradrenerjik uyarımın tümden kaybı hayatla bağdaşmaz. Uyku döngüsünde, dikkat ve uyanıklığın sağlanmasında, anksiyete tepkilerinin oluşmasında noradrenalinin rolü vardır. Bütün noradrenalin reseptörleri G proteinine bağlantılı reseptörlerdir. Alfa-1 (A,B,D), Alfa-2 (A,B,C), beta (1,2,3) olmak üzere 9 alt türü saptanmıştır. Beta reseptörler Gs proteini ile bağlantılıdır ve siklik AMP’yi arttırarak etki gösteririler. Siklik AMP artışı protein kinaz A’yı etkinleştirerek birçok proteinin fosforlanmasına yol açabilir. Siklik AMP doğrudan kalsiyuma bağımlı potasyum kanallarını inhibe ederek hücrenin uyarılmasını kolaylaştırabilir. Beta reseptörler korteks, serebellum, beyin sapı, koku korteksi ve hipokampusta bulunurlar. Alfa-1 reseptörler Gq proteini aracılığıyla fosfatidilinozitol yolunu etkinleştirir. Alfa-1 reseptörler korteks, beyin sapı ve hipokampusta yerleşmişlerdir. Alfa-2 reseptörler Gi proteinlerini etkinleştirerek inhibitör etki gösterirler. Bu özellikleriyle alfa -2 reseptörler sinaps öncesi nöronlarda otoreseptör olarak da iş görürler. Alfa-2 reseptörler korteks, orta beyin, bazal gangliyonlar, serebellum ve hipokampusta bulunurlar. G proteinlerine bağlantılı reseptörlerin duyarlılıklarının azalması ile ilgili mekanizmalar en iyi beta adrenerjik reseptör için çalışılmıştır. Bu resepörler, G proteini reseptör kinazları tarafından fosforlanarak plazmada bulunan arrestin adlı proteini bağlayabilir hale gelir. Arrestin bağlanmasıyla beta adrenerjik reseptörün G proteini ile bağlantısı kesilir. Bir başka mekanizma da fosforlanan reseptörün geçici bir süre için hücre içine alınmasıdır. Bu şekilde adrenerjik uyarının sinaps sonrası nöron üzerindeki etkileri azaltılmış olur.

Serotonin:
5-hidroksi triptamin (5-HT) olarak da adlandırılan serotonini nörotransmiter olarak kullanan nöronlar bütün beyin ve omuriliğe projeksiyonu olan monoamin sistemlerinden birini oluştururlar. Gelişim sırasında nörotrofik faktör olarak da iş görür. Serotonin kan-beyin engelini aktif olarak geçen amino asit, triptofandan sentez edilir. İlk basamakta triptofan hidroksilaz tarafından 5-hidroksitriptofan sentezlenir, ardından L-aromatik amino asit dekarboksilaz enzimi serotonini ortaya çıkarır. Pineal bezde bu işlem bir basamak daha ileri götürülerek melatonin sentez edilir. Serotonin sentezinde kontrol altında tutulan ve hız kısıtlayıcı basamak triptofan hidroksilaz enzimidir. Etkinliği kısa süre için fosforlanarak, uzun süre için yeni enzim sentezlenmesi yoluyla değiştirilir. Diyetten triptofanın uzaklaştırılması beyindeki serotonin düzeylerini azaltır ve serotonin geri alımı üzerinden etki eden antidepresanların etkisini ortadan kaldırır. Sinaps aralığına salıverilen serotoninin işlevi sinaps öncesi nörona serotonin taşıyıcı protein (SERT) tarafından geri alınarak sonlandırılır. SERT sodyum ve klora bağımlı taşıyıcı protein ailesindendir. Trisiklikler ve seçici serotonin geri alım önleyicisi antidepresanlar bu proteine farklı noktalardan bağlanarak serotoninin bağlanmasını önlerler. Bu şekilde sinaps aralığındaki serotonin miktarını akut dönemde artırılar. Fenfluramin ve amfetamin gibi ilaçlar SERT proteinine bağlanarak iki etki gösteriler; ilk olarak serotoninin bağlanmasını önleyerek sinapstaki serotonini arttırırlar; ikinci olarak SERT ile hücre içine taşınır ve serotoninin sinaps aralığına sızma şeklinde salıverilmesine yol açarlar. Bu ilaçların iştah azaltıcı etkileri serotonin aracılığıyla gerçekleşir. SERT proteininin etkinliği, protein kinazlar tarafından fosforlanarak geçici bir süre hücre içine alınmasıyla azaltılır. Sinaps öncesi nörona geri alınamayan az miktarda serotonin önce MAO enzimi ardından aldehid dehidrojenaz enzimi tarafından 5-hidroksiindol asetik asite (5-HIAA) çevrilir. Başkalarına karşı şiddet kullanmış ya da şiddet içeren yöntemlerle intihar etmiş kişilerin beyin omurilik sıvılarında 5-HIAA azalmıştır.
Serotonin nöronları beyin sapı boyunca yerleşmiş ve rafe çekirdekleri adı verilen bir dizi nöron kümesi oluştururlar. Orta beyinde yer alan dorsal (dorsal rafe çekirdekleri mediyal, lateral ve kaudal olarak bölünürler) ve mediyan rafe çekirdeklerinden çıkan aksonlar yaygın olarak kortikal ve subkortikal yapılara ulaşırlar. Beynin en yaygın projeksiyon sistemidir. Beyindeki hemen her nöronun bir serotonerjik aksona yakın komşuluğu olduğu kabul edilir. İnsanda serotoninin bilinen 14 farklı reseptörü vardır. Bunlardan 13 tanesi G proteinlerine bağlantılıdır. 5-HT1 reseptör ailesi Gi, 5-HT2 ailesi Gq, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 ve 5-HT7 Gs proteinlerine bağlantılıdır. 5-HT3 reseptörü sodyum ve potasyuma geçirgen bir iyon kanalı içerir ve iyon kanalı içeren diğer reseptörlere benzer.
5-HT1 reseptör ailesi siklik AMP’yi azaltır, potasyum kanallarını açar ve voltaja bağlı kalsiyum kanallarını inhibe ederler. 5HT-1A reseptörleri korteks, hipokampus, amigdala, septum ve rafe çekirdeklerinde, 5-HT1B reseptörleri bazal gangliyonlar ve substansiya nigrada, 5-HT1D reseptörleri hipokampus, striatum, nükleus akumbens ve substansiya nigrada saptanmıştır. Serotonin nöronlarının gövdelerinde ve dendritlerinde 5-HT1A, aksonlarında 5-HT1D reseptörleri otoreseptör olarak işlev görürüler. 5-HT1A kısmi agonisti buspiron anksiyete giderici olarak kullanılır. Sumatriptan gibi 5-HT1 agonisti ilaçlar migren baş ağrısının tedavisinde başarılıdır.
5HT-2 reseptör ailesi Gq proteini aracılığıyla fosfolipazları etkinleştirir ve ikinci haberciler DAG ve kalsiyumu arttırır. 5HT-2A reseptörleri kortekste ve hipokampusta, 5HT-2C reseptörleri bazal gangliyonlar ve substansiya nigrada yoğun olarak bulunurlar. 5HT-2A reseptörleri kortekste piramidal nöronların apikal dendritlerini üzerinde bulunur ve birçok kortikal işlevin düzenlenmesine katkısı vardır. Serotonin 5HT-2A reseptörleri üzerinden noradrenerjik nöronların bulunduğu lokus seruleus etkinliğini kontrol eder; buradaki nöronların kendiliğinden ateşlemesini azaltıp çevreden gelen uyaranlara yanıtını arttırır. Serotonin nöronları, dopamin nöronları ile de sıkı bir etkileşim içindedir. Sinaps sonrası reseptör alt tipleri ve anatomik yerleşime göre dopamin etkilerini arttırabilir ya da baskılayabilir. Örneğin striatumda serotonin 5HT-2A reseptörleri aracılığıyla dopamin nöronlarını inhibe eder. 5HT-2A antagonisti özelliği olan bu etkiyi geri çevirerek striatumda dopamin salıverilmesini arttırırlar. Hareket sistemi ile ilgili yan etkilerinin az olmasına bu özelliklerinin katkısı olabilir. Meskalin, LSD gibi 5-HT-2A kısmi agonistleri varsanılara neden olurlar. Yeni kuşak antipsikotiklerin birçoğunun 5HT-2A reseptörlerine afiniteleri dopamin DA2 reseptörlerine olan afinitelerinden daha fazladır. Bu farklılığın antipsikotik etkiye katkısı araştırılmaktadır. Tek başına 5HT2A antogonizmasının antipsikotik etki göstermediği bildirilmiştir. İlginç olarak trisiklik Antidepresanlar da 5HT-2A ve 5HT-2C reseptörlerine yüksek afiniteyle bağlanırlar. Seçici serotonin geri alım önleyicilerinden fluoksetinin de 5HT-2C reseptörlerine yüksek oranda bağlandığı gösterilmiştir. 5HT-2C reseptörlerinin iştahın düzenlenmesiyle ilgisi olduğu bilinmektedir.
İyon kanalı içeren 5HT-3 reseptörleri daha çok akson uçlarında yer alır ve serotonin dahil birçok nörotransmiterin salıverilmesini module eder. Entorinal bölge, hipokampus, area postrema, beyin sapı ve serebral kortekste bulunur. Ondansetron gibi 5-HT3 reseptör antagonistleri güçlü antiemetiktirler.
5HT-4 reseptörleri striatum, nükleus akumbens, substansiya nigra ve hipokampusta bulunur. 5HT-5 reseptörleri korteks, hipokampus ve serebellumda; 5HT-6 reseptörleri korteks, hipokampus ve striatumda; 5HT-7 reseptörleri korteks, talamus ve hipotalamusta daha yoğun yerleşmişlerdir. Amitriptilin başta olmak üzere trisiklik antidepresanlar 5HT-7 reseptörlerini güçlü şekilde bloke ederler, ancak bunun klinik etkilerine katkısı bilinmemektedir. ve yeni antipsikotiklerin bazıları 5HT-6 ve 5HT-7 reseptörlerine yüksek oranda bağlanırlar. Bunun klozapinin atipik özelliklerine katkısı araştırılmaktadır.
, , , obsesif kompulsif bozukluk, , , ve gibi birçok hastalıkta sorumlu tutulmuştur. Ancak bütün bu bozuklukların beyindeki geniş ölçekli nöron ağlarının işlevlerinin bozulmasıyla ilişkili olduğu, serotoninin bu nöron ağlarının işlevini düzenleyen nörotransmiterlerden biri olduğu unutulmamalıdır. Örneğin seçici serotonin geri alım önleyicilerinin depresyonu düzeltmesi, depresyonda serotonin sisteminin bozuk olduğunu göstermez. İşlevi bozulmuş olan nöron devrelerinin serotonerjik uyaranların değiştirilmesiyle tekrar eski işlevlerine kavuşturulabileceğini gösterir. Serotonin evrimsel bakımdan en eski nörotransmiterlerden biridir. Beyin gelişimi ve nöronların organizasyonunda da önemli rollleri olduğuna dair bulgular vardır.
Asetilkolin:
Asetilkolin nörotransmiter olduğu gösterilen ilk moleküldür. Beyinde hem projeksiyon sistemlerinde hem de ara nöronlarda nörotransmiter olarak bulunur. İyon kanalı içeren nikotinik ve G proteinine bağlantılı muskarinik reseptörleri vardır. Kolin molekülüne kolinasetiltransferaz enzimi tarafından asetil koenzim A’dan alınan bir asetil grubu eklenmesiyle sentezlenir. Sinaps aralığına salıverilen asetilkolin, monoamin nörotransmiterlerden farklı olarak olduğu gibi geri alınmaz. Asetilkolinesteraz enzimi tarafından hızla asetat ve koline yıkılır. Serbest kalan kolin sinaps öncesi nörona geri alınır. Kolinesteraz enzimini inhibe eden fizostigmin, donepezil gibi ilaçlar sinaps aralığındaki asetilkolinin etkisini arttırırlar. Kolinesteraz enzimini geriye dönüşsüz olarak inhibe eden sarin gibi maddeler öldürücüdür ve kimyasal silah olarak kullanılırlar.
Asetilkolin nöronları iki farklı projeksiyon sistemi oluştururlar. Üst beyin sapı içinde retiküler aktive edici sistem içinde yer alan kolinerjik nöronlar esas olarak talamusun kolinerjik uyarımını sağlarlar. Uyku uyanıklık döngüsünde önemli rolleri vardır. Bazal önbeyinde yer alan diğer projeksiyon sistemi Meynert’in bazal çekirdeği, mediyal septal çekirdek ve diagonal bant içinde yer alan kolinerjik nöronlardan oluşur. Buradan bütün serebral korteks, hipokampus ve olfaktör bulbusa kolinerjik aksonlar ulaşır. Dikkat ve bellek işlevlerinde rolü olan bu sistem ulaştığı nöronlardan salıverilen sinir büyüme faktörüne (NGF) bağımlıdır ve Alzheimer hastalığında ağır kayba uğrar. Projeksiyon sistemleri dışında striatumda yer alan kolinerjik ara nöronlar dopamin nöronlarıyla birlikte hareketin düzenlenmesinde rol oynarlar. Parkinson sendromu gibi dopamin sisteminin işlevinin azalmasına bağlı hareket bozukluklarında muskarinik kolinerjik reseptör antagonistleri (örneğin biperiden) belirtileri düzeltebilirler.
G proteinine bağlantılı muskarinik asetilkolin reseptörleri zehirli mantar amanita muskaria’daki muskarin maddesini bağlaması nedeniyle bu adı almıştır. Otonomik sinir sistemi ve santral sinir sisteminde bulunurlar. Beş tipi tanımlanmıştır. M1, M3 ve M5 reseptörleri fosofatidilinozitol yolunu etkinleştiren Gq proteinine, M2 ve M4 reseptörleri potasyum kanalını etkinleştiren ve adenilil siklazı ve voltaja bağlı kalsiyum kanallarını inhibe eden Gi proteinine bağlantılı çalışırlar. M1, M3 ve M4 reseptörleri serebral korteks, hipokampus ve striatumda ;M2 daha çok talamus, bazal ön beyin ve beyin sapında, M5 reseptörleri en çok substansiya nigrada bulunurlar. M2 reseptörleri otoreseptör olarak da iş görürler. Seçici olmayan muskarinik reseptör antagonistleri atropin, skopolamin tıpta kullanılan ilaçlardır. Trisiklik antidepresanlar ve düşük güçlü de antimuskarinik etkilidirler.
İyon kanalı içeren nikotinik asetilkolin reseptörleri sinir kas kavşağında, otonomik gangliyonlarda ve merkezi sinir sisteminde bulunur. Tütündeki nikotini seçici olarak bağlaması nedeniyle bu adı almıştır. Reseptöre asetilkolin bağlanmasıyla iyon kanalı açılır ve hücre içine sodyum ve kalsiyum akışı olur. İyon kanalını 5 protein alt birimi oluşturur. Bu alt birimler 8 farklı alfa ve 3 farklı beta proteininden olabilir. Alfa ve beta türlerinin beyindeki anatomik dağılımları da farklıdır. Bu şekilde farklı yerlerde birbirinden farklı özelliklere sahip nikotinik reseptörler ortaya çıkar. Santral nikotin reseptörlerinin uyarılması uyanıklığı, dikkati ve öğrenmeyi arttırır ve ağrıyı azaltır. Buna karşın bağımlılık yaratıcı etkisi vardır.
Histamin:
Çevre dokularda yaygın olarak bulunan histamin beyinde de önemli rolü olan bir nörotransmiterdir. Amino asit histidinden histidin dekarboksilaz enzimi trafından tek basamakta sentezlenir. Histamin metil transferaz tarfından metil histamine çevrilerek ya da diamin oksidaz tarafından imidazoloasetaldehide çevrilerek yıkılır. Histamin nöronları arka hipotalamusta tuberomamiller çekirdekte yoğun olarak bulunurlar ve buradan bütün serebral korteks, hipokampus, striatum, amigdala ve hipotalamusa aksonlarını gönderirler. Histaminin uyanıklıkla ilgili rolü antihistaminik ilaçların sedatif ve uyku verici olmasıyla anlaşılmıştır. Tuberomamiller çekirdekteki histamin nöronları uyanıklıkta ateşlerken yavaş dalga uykusunda sessiz kalırlar. Histaminin iştahın düzenlenmesi, hipofiz salgıları ve vestibüler işlevlerde de rolü vardır.
G proteinine bağlantılı 3 histamin reseptör tipi saptanmıştır. H1 reseptörleri Gq proteinleri, H2 reseptörleri Gs proteinleri ve H3 reseptörleri Gi proteinleri ile çalışırlar. Daha çok striatum, frontal korteks, amigdala, hipokampus, nükleus akumbens ve hipotalamusta bulunan H1 reseptörleri genel olarak uyarıcı bir etki yaratırlar. Difenhidramin gibi H1 reseptör antagonistleri taşıt tutmasında ya da sedasyon sağlamak için kullanılan ilaçlardır. Yine uyarıcı etkileri olan H2 reseptörleri ise daha çok korteksin yüzeysel katmanlarında, striatumda, amigdalada ve hipokampusta bulunurlar. Klinikte kullanılan H2 reseptör blokörlerinin kan beyin engelini geçmedikleri kabul edilir ama hastaların bir bölümünde konfüzyon yaratabilirler. H1 ve H2 reseptörleri talamustaki nöronların depolarizasyonuna katkıda bulunarak hem uyanıklık hem de bilişsel işlevlerde önemli rol oynarlar. İnhibitör özellikteki H3 reseptörleri otoreseptör olarak iş görmelerinin yanı sıra monoaminlerin salıverilmesini sinaps öncesinde inhibe ederler. H3 reseptör antagonistleri histamin salıverilmesini arttırırlar. H3 reseptörleri striatum, globus pallidus ve nükleus akumbenste en yoğun olarak bulunurlar.
Pürinler:
Adenin ve guanin DNA ve RNA’nı yapı taşı olan nükleik asitlerin pürin ailesini oluşturular. Pürin nükleozidler aynı zamanda hücre metabolizmasında enerji sağlayarak anahtar rol oynayan adenozin trifosfat’ın (ATP) ve ikinci haberci siklik AMP ve siklik GMP’nin öncülüdürler. Hücre içindeki bu temel rollerine ek olarak nörotransmiter işlevleri olduğu daha yeni bir bulgudur. ATP, adenozin ve adenin dinükleotid’in nörotransmiter oldukları gösterilmiştir. Bu yüzden bu nörotransmiter ailesine pürinler yerine adenozin ve türevleri denmesi daha doğru olabilir. ATP ve adenozin dinükleotidler veziküllerde depolanarak nöronun depolarizasyonuyla kalsiyuma bağımlı biçimde sinaps aralığına salıverilirler. ATP’nin başka nörotransmiterlerle aynı vazikülde depolanıp birlikte salıverildiği de gösterilmiştir. Adenozinin veziküllerde depolandığı gösterilmemiştir. Pürin reseptörleri P1 ve P2 olmak üzere iki grupta toplanmıştır. P1 grubu A1, A2 ve henüz iyi tanımlanmamış A3 tiplerinden oluşur. Gi proteinlerine bağlantılı çalışan A1 beyinde en yaygın bulunanıdır ve adenozine afinitesi yüksektir. Adenozinin anksiyete giderici, sedatif ve konvülsiyon önleyici etkilerinden sorumlu kabul edilir. Kafein gibi metilksantin türevi A1 reseptör antagonistleri düşük dozlarda uyanıklığı arttırırken yüksek dozlarda anksiyete ve sinirlilik yaratırlar. Gs proteinlerine bağlantılı çalışan A2 reseptörleri daha çok striatum ve nükleus akumbenste bulunurlar. Buralarda dopamine zıt etkileri gösterilmiştir. P2 grubu G proteinlerine bağlantılı P2y ve iyon kanalı içeren P2x ailelerinden oluşur. Beş farklı P2y reseptörü saptanmıştır. ADP, ATP ve adenozin dinükleotidleri bağlarlar. P2x reseptörleri sodyum, potasyum ve kalsiyuma geçirgen iyon kanalı içerirler. Beş alt birimden oluşan kanalın yedi farklı proteinin kombinasyonlarıyla ortaya çıktığı saptanmıştır. P2x reseptörlerine ATP ve adenozin dinükletidleri bağlanırlar ve nöron zarının depolarizasyonuna yol açarlar. Pürin nörotransmiterlerin işlevleri ve bunlara yönelik farmakolojik girişimler halen yeni araştırmaların konularıdır.
Nöropeptidler:
Nöropeptidler nörotransmiter olarak görev yapan küçük proteinlerdir. Bazıları aynı zamanda hormon olarak ya da barsak gibi çevresel dokularda da işlev görürler. Sentez ve salıverilme özellikleri klasik nörotransmiterlerden farklıdır. Bütün proteinler gibi nöropeptidler de DNA’dan transkripsiyonu yapılan mRNA aracılığıyla ribozomlarda amino asitlerden sentez edilir. Ribozomdan çıkan genellikle nöropeptidin kendisi değil prepropeptid adı verilen daha büyük bir öncül polipeptidtir. Örneğin bir prepropeptid olan proopiyomelanokortin endoplazmik retikulumda kesilerek beta-endorfin, ACTH ve melanosit stimüle edici hormon öncülleri elde edilir. Bunlar Golgi cisimciğinde büyük koyu veziküllerde depolanır. Propeptidleri peptidazlar tarafından aktif nöropeptidlere dönüştürme işlemi de bu aşamada gerçekleşir. Koyu veziküller salıverilecekleri akson ucuna aktif olarak taşınırlar. Kural olarak nöropeptidler klasik nörotransmiterlerle aynı akson ucunda birlikte yer alırlar, ancak salıverilme mekanizmaları farklılık gösterir. Nöropeptidlerin bulunduğu büyük koyu veziküller etkinleşip sinaps aralığına boşalabilmek için küçük veziküllere göre daha uzun süreli kalsiyum artışlarına gereksinim duyarlar. Salıverilen nöropeptid sinaps sonrası reseptörlere bağlanabileceği gibi daha uzun mesafelere de taşınabilirler. Bu nedenle nöropeptidlerin saptandığı anatomik alanla reseptörlerinin bulunduğu alan birbirine uzak olabilir. Nöropeptidler diğer nörotransmiterlere göre çok daha düşük (örneğin on bin kez) konsantrasyonda etki gösterirler. Nöropeptidlerin sinapstaki etkileri hemen sona erdirilmez, diğer nörotransmiterlere göre daha uzun sürelidir. Peptidazlar tarafından parçalanırlar.
Çok sayıda nöropeptid nörotransmiter belirlenmiştir ve yeni nöropeptidler bulunmaya devem etmektedir. Bunların bir kısmı Tablo 2’de verilmiştir. Tümünün burada incelenmesi mümkün olmayacağından birkaç örnek üzerinde durulacaktır.
Tablo 2. Peptidlere Örnekler
Opioid peptidler
Endorfin
Enkefalin
Dinorfin
Nosiseptin
Taşikininler
P maddesi
Nörokinin A
Nörokinin B
Barsak ve beyinde bulunan peptidler

Galanin
Gastrin
Glukagon
İnsülin
Nörpeptid Y
Peptid YY
Pankreatik polipeptid
Vazoaktif barsak peptidi (VIP)
Hipofiz hormonu Nöropeptidler
Adrenokortikotropik hormon (ACTH)
Büyüme hormonu
Folikül uyarıcı hormon (FSH)
Lüteinleştirici hormon (LH)
Melanosit uyarıcı hormon
Oksitosin ve vazopresin
Prolaktin
Tiroid uyarıcı hormon (TSH)
Hipotalamik Salıverici Faktörler
Kortikotropin salıverici faktör (CRF) ve ürokortin
Gonadotropin salıverici hormon (GnRH)
Büyüme hormonu salıverici hormon (GHRH)
Somatostatin
Tirotropin salıverici hormon (TRH)
Diğer Nöropeptidler
Anjiyotensin
Bradikinin
Kalsitonin
Kalsitonin geniyle ilişkili peptid
Nörotensin
Oreksin (Hipokretin)

Opioidler:
Ağrı kesici, kusma ve ishal önleyici etkileri nedeniyle bilinen en eski ilaçlar arasında yer alan opiyatlar, endojen opioid peptidlerin reseptörleri üzerinden iş görürüler. Bağımlılık yapıcı etkileri ile de toplumda adı en çok bilinen ajanlar arasındadırlar. Bütün opioid peptidler proopiomelanokortin, proenkefalin ve prodinorfin adı verilen 3 büyük öncül polipeptidden üretilirler. Proopiomelanokortinden beta endorfin, proenkefalinden met-enkefalin ve leu-enkefalin, prodinorfinden dinorfin nöropeptidleri peptidazlar tarafından ortaya çıkarılır. Mü, kapa ve delta olmak üzere tümü Gi proteinine bağlantılı üç tür opioid reseptörü saptanmıştır. Mü reseptörleri ağrı yollarında, talamusta, ventral tegmental alan, nukleus akumbens, striatum ve lokus seruleusta bulunurlar. Kapa ve delta reseptörleri ağrı yollarının yanı sıra striatum ve derin kortikal katmanlarda bulunurlar. Beta endorfinler ve morfin türevleri mü reseptörlerine daha yüksek afinite gösterirler. Enkefalinlerin delta, dinorfinin kapa reseptörlerine afinitesi daha yüksektir. Beyinde ayrıca nosiseptin adı verilen, opioid reseptörlerine benzer reseptörlere bağlanarak ağrıyı arttırıcı yönde etki yapan nöropeptidler saptanmıştır.
Kortikotropin salıverici faktör (CRF) :
Kortikotropin salıverici faktör 41 amino asitlik, ACTH salıverilmesini uyaran bir peptid olarak tanımlanmıştır. Hormonal etkilerinin yanı sıra korteksin 2. ve 3. katmanlarındaki ara nöronlar ve hipotalamus ve amigdaladaki nöron grupları tarafından nörotransmiter olarak kullanılır. Kortekste en yoğun olarak prefrontal korteks, singulat ve insulada bulunur. CRF organizmanın strese yanıtının en önemli düzenleyicilerinden biridir. CRF düzeyi yüksek bile olsa etkilerini kontrol altında tutabilen bir CRF bağlayan protein tanımlanmıştır. Bu protein korteks, amigdala ve hipokampusta gösterilmiştir. Kortikotropin salıverici faktörün CRF1 ve CRF2 olmak üzere Gs proteinine bağlantılı iki tür reseptörü saptanmıştır. CRF1 reseptörleri korteks, amigdala, hipokampus, nükleus akumbens ve hipofizde yaygın bulunan türdür. Beyin sapında lokus seruleus ve soliter çekirdekte de gösterilmiştir. CRF2 reseptör ailesi alfa, beta ve gama olmak üzere 3 alt tipten oluşur. CRF2 alfa reseptörleri bazal önbeyindeki septal çekirdeklerde, amigdalada ve hipotalamusta bulunurlar. CRF2 beta reseptörleri koroid pleksus ve beyin arteriolleri üzerinde gösterilmiştir. Reseptörlerinin dağılımı CRF’ün bilişsel işlevler, duygusal tepkiler ve strese yanıtta rol oynadığı varsayımını destekler. Depresyon ve anksiyete bozuklukları gibi stresle alevlenebilen bozukluklarda CRF düzeyleri yüksek bulunmuştur. Peptid olmayan CRF1 reseptör antagonistleri antidepresan ve anksiyete giderici ilaçlar olarak denenmektedir. CRF peptid ailesi içinde, benzer yapısı ve işlevleri olan ve CRF reseptörlerine bağlanan ürokortin adlı nöropeptid de yer alır.
P Maddesi:
P maddesi, nörokinin A ve nörokinin B taşikinin peptid ailesini oluştururlar. P maddesi ve nörokinin A alternatif birleştirme yoluyla preprotaşikinin A geninden kodlanırlar. Nörokinin B preprotaşikinin B geninden kodlanır. NK1, NK2 ve NK3 olmak üzere Gq proteinine bağlantılı 3 reseptörleri vardır. P maddesi NK1 reseptörüne yüksek afinite gösterir. Glutamatla birlikte bulunduğu ağrı yollarında ağrının hissedilmesine katkıda bulunur. P maddesi ve NK1 reseptörleri ağrı yolları dışında amigdala ve hipotalamusta; substansiya nigrada ve lokus seruleusta yoğun olarak saptanmıştır. Dorsal rafe çekirdeklerindeki serotonerjik nöronların yarısına yakınında P maddesi birlikte bulunur. Bu verilere göre P maddesi monoamin nörotransmiter sistemlerinin önemli bir düzenleyicisidir. İlaç olarak sentezlenen NK1 reseptör antagonistleri ağrı önlemede başarısız olmuş ancak güçlü antidepresan ve anksiyete giderici ilaçlar oldukları bulunmuştur.
Nörotensin:
Nörotensin 13 amino asitlik bir peptittir. Beyin, barsak ve böbreküstü bezinde bulunur. NTS1 ve NTS2 olmak üzere Gq proteinine bağlantılı 2 reseptörü ve yeni tanımlanan NTS3 reseptörü bulunmuştur. NTS1 reseptörleri substansiya nigrada bulunur ve dopaminerjik etkinliği modüle eder. Antipsikotik ilaçlar striatumda nörotensin mRNA’sını arttırırlar. Bu nedenlerle nörotensinin endojen bir antipsikotik olduğu öne sürülmüştür.
Nöropeptid Y:
Otuz altı amino asitli Nöropeptid Y (NPY) beyinde miktar olarak en çok bulunan nöropeptidtir. Peptid YY ve pankreatik polipeptid ile birlikte bir aile oluştururlar. Hipotalamus, septum, nükleus akumbens ve lokus seruleusta çok yoğun, korteks amigdala, hipokampus, talamus ve bazal gangliyonlarda yoğun olarak bulunur. Lokus seruleustan çıkan noradrenerjik aksonların uçlarında NA ile birlikte bulunur. Bunun yanı sıra hioptalamusun arkuat çekirdeğinden limbik yapılara projeksiyon yapan NPY nöronları vardır. Sinaps öncesi ve sonrası yerleşebilen Gi proteinine bağlantılı Y1, Y2, Y4, Y5, Y6 reseptörleri vardır. NPY reseptör etkinliğinin anksiyete ve ağrı giderici ve yeme davranışını arttırıcı etkileri gösterilmiştir. Bu nedenle obesite ilacı olarak NPY resepör antagonistlerinin , anksiyete giderici olarak da NPY reseptör agonistlerinin kullanımı araştırılmaktadır.
Hipokretin/oreksin:
Hipokretin hipotalamusta son yıllarda tanımlanan ve birkaç bin nöronda bulunan bir nöropeptidtir. Bazı kaynaklarda yeme üzerine etkilerinden dolayı oreksin olarak da adlandırılmıştır. Preprohipokretinden hipokretin 1 ve 2 adlı iki nöropeptid ortaya çıkar. Gq proteini ile çalışan reseptörleri olduğuna dair ipuçları vardır. Hipotalamus dışında en önemli projeksiyonu lokus seruleusa uzanır. Hipokretinin beyne doğrudan uygulanması hayvan deneylerinde yeme davranışını, uyanıklık ve hareketliliği arttırır. Uyku bozukluklarından narkolepsinin hipokretin işlevinde bozulmaya bağlı olduğu kabul edilir.
Kolesistokinin (CCK):
Mide barsak sisteminden salgılanan ve doygunluğu haber veren bir hormon olan kolesistokinin beyinde de nörotransmiter olarak iş görür. Preprokolesistokininden kesilerek 58, 33, 8 ve 4 amino asitlik formları üretilir. Sekiz amino asitlik CCK en yaygın bulunanıdır. CCK içeren nöronlar korteks, striatum, hipokampus ve amigdalada yoğun olarak bulunur. GABA, dopamin ve serotonin gibi nörotransmiterlerle beraber bulunduğu gösterilmiştir. CCK-A ve CCK-B adı verilen reseptörleri vardır. CCK-A daha çok çevre dokularda ve hipotalamusta bulunur. CCK-B korteks, amigdala, hipokampus ve nükleus akumbenste yoğundur. Memeli stresle karşılaşınca CCK salıverilmesi artar. Anksiyete bozukluklarında CCK-B reseptörlerinin aşırı duyarlı olduğu bildirilmiştir. Dışarıdan CCK verilmesi de anksiyete ve paniğe yol açar. Deneysel çalışmalarda CCK-4 panik yaratıcı ajan olarak kullanılır. Seçici CCK-B reseptör agonistlerinin öğrenmeyi arttırıcı rolü olduğu gösterilmiştir. Bu bulgularla CCK-B reseptörünün seçici agonistlerinin bilişsel bozukluklarda, antagonistlerinin de anksiyete bozukluklarında kullanılması söz konusu olabilir.
Vazopresin ve Oksitosin:
Vazopresin ve oksitosin birbirinden iki amino asitle ayrılan dokuzar amino asitli nöropeptidlerdir. Hipofizden hormon olarak salınmalarının yanı sıra beyinde nörotransmiter olarak iş görürler. Hipotalamusun paraventriküler çekirdeğinden korteks, hipokampus, amigdala ve septuma uzanan aksonlarıyla bir projeksiyon sistemi oluştururlar. Bu sistem içinde lateral septum ve amigdala gibi limbik yapılara vazopresin içeren aksonlar, beyin sapı ve omuriliğe oksitosin içeren aksonlar daha yoğun olarak projeksiyon yaparlar. Hipotalamus dışında septum ve amigdalada da vazopresin içeren nöronlar vardır. Oksitosinin Gq proteinine bağlantılı OT adı verilen reseptörleri, vazopresinin Gq proteinine bağlantılı V1A, V1B ve Gs proteinine bağlantılı V2 reseptörleri vardır. Oksitosin bütün vazopresin reseptörlerine yüksek afiniteyle bağlanır. Vazopresin /oksitosin sistemi hipotalamusun paraventriküler çekirdeğindeki diğer nöropeptid sistemleri gibi stres karşısında etkinleşir ve strese yanıtın organizasyonunda rolü vardır. Bunun yanında sosyal bağların kurulmasına ve dişilerde annelik davranışına katkıda bulunurlar.
Nörotrofik faktörler:
Nörotrofik faktörler nöronların gelişip farklılaşmasına ve hayatta kalmasına katkıda bulunan nöropeptidlerdir. Erişkin yaşamda nöronlar arası iletişimde rolleri vardır. Çoğu kez sinaps sonrası nörondan sinaps öncesi nörona iletilen bir tür pozitif geri bildirim olarak değerlendirilebilir. Bu şekilde doğru hedefe ulaşan uyaranların devamı sağlanırken hedef hücrede karşılık bulmayan uyaranlar ortadan kaldırılmış olur. Akson ucundan salıverilen nörotrofik faktörler de vardır. Bazı nörotrofik faktörler hem nöronlarda hem de glia hücrelerinde sentezlenirler. Birçok nörotrofik faktör ailesi saptanmıştır (Tablo 3).
Tablo 3: Nörotrofik faktörlere örnekler

Sinir büyüme faktörü (NGF)
Beyinden elde edilen nörotrofik faktör (BDNF)
Nörotrofin-3
Nörotrofin-4
Glia hücrelerinden elde edilen nörotrofik faktörler (GDNF)
GDNF
Nörturin
Persefin
(CNTF)
CNTF
Lösemi inhibitörü faktör
İnterlökin-6
Efrinler
Epidermal büyüme faktörleri (EGF)
EGF
Değiştirici büyüme faktörü (TGF)
Nörogulinler
Diğer büyüme faktörleri
İnsülin
İnsülin benzeri büyüme faktörü
Fibroblast büyüme faktörü (FGF)
Trombositten elde edilen büyüme faktörü (PDGF)

En iyi bilinen nörotrofik faktör gruplarından bir tanesi sinir büyüme faktörü (NGF), beyinden elde edilen nörotrofik faktör (BDNF), nörotrofin-3 ve nörotrofin-4’den oluşan nörotrofin ailesidir. Bazal önbeyinden kaynaklanan kolinerjik projeksiyon sistemi yaşamak için hedefi olan nöronlardan salıverilecek NGF’e gereksinim duyar. Alzheimer hastalığı gibi bunun azaldığı durumlarda kolinerjik nöronlar da hayatta kalamazlar. Stres karşısında hipokampustaki BDNF düzeyinin azaldığı ve buna paralel olarak nöron ölümlerinin arttığı ya da atrofiye uğradıkları bildirilmiştir. Hayvan deneylerinde antidepresan verilerek bu etkiler geri döndürülür ve bu düzelme BDNF düzeyindeki yükselmeyle birlikte görülür.
Nörotrofinlerin TrkA, TrkB ve TrkC olmak üzere 3 tip reseptörü vardır. NGF TrkA’ya, BDNF ve NT-4 Trk-B’ye, NT-3 trk-C’ye daha yüksek afiniteyle bağlanırlar. Bu reseptörlere 2 nörotrofin molekülünün bağlanmasıyla reseptörün parçası olan tirozin kinaz etkinleşerek reseptörü fosforlar. Bunu ardından küçük bir tür G proteini olan Ras etkinleşir ve MAP kinazlar adı verilen bir dizi protein kinazı fosforlayarak etkinleştirir. Son basamakta transkripsiyon faktörlerinin fosforlanmasıyla mesaj nöron DNA’sına ulaştırılır.

Kaynaklar:
Aghajanian GK ve Marek GJ (1999) Serotonin and Hallucinogens Neuropsychopharmacology, 21: 16S-23S.
Aghajanian GK (1995) Electrophysiology of serotonin receptor subtypes and signal transduction pathways. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress içinde (Ed: FE Bloom ve DJ Kupfer) Raven Pres, New York, s: 451-460.
Beinfeld MC (1995) Cholecystokinin/Gastrin. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress içinde (Ed: FE Bloom ve DJ Kupfer) Raven Pres, New York, s: 585-594.
Cooper JR, Bloom FE, Roth RH (1996) The Biochemical Basis of Neuropharmacology. Oxford University Pres, New York. s: 194-409.
Dauge V, Lena I (1998) CCK in Anxiety and Cognitive Processes. Neurosci Biobehav Rev 22:815-825.
Deutch AY, Roth RH (1999) Neurochemical Systems in the Central Nervous System. Neurobiology of Mental Illness içinde (Ed: DS Charney, EJ Nestler, BS Bunney) Oxford University Press, s:10-25.
Girault JA, Greengard P (1999) Principles of Signal Transduction. Neurobiology of Mental Illness içinde (Ed: DS Charney, EJ Nestler, BS Bunney) Oxford University Press, s:37-60.
Gottesmann C (2002) GABA Mechanisms and Sleep. Neuroscience, 111:231-239.
Kask A, Harro J, von Hörsten S ve ark. (2002) The neurocircuitry and receptor subtypes mediating anxiolytic-like effects of neuropeptide Y. Neurosci Biobehav Rev 26: 259-283.
Kilduff TS, Peyron C (2000) The hypocretin/orexin ligand–receptor system: implications for sleep and sleep disorders. Trends Neurosci; 23:359-365.
Kreitzer AC, Regehr WG (2002) Retrograde signalling by endocannabinoids. Curr Opinion Neurobiol, 12:324-330.
Kroeze WK ve Roth BL (1998) The molecular biology of serotonin receptors. Biol Psychiatry, 44:1128-1142.
Lieberman JA ve ark (1998) Serotonergic Basis of Antipsychotic Drug Effects in
Schizophrenia. Biol Psychiatry 44: 1099-1117.
Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC. (2001) Molecular Neuropharmacology. McGraw Hill, s:85-252.
Rinaman L, Sherman TG, Stricker EM (1995) Vasopressin and Oxytocin in the Central Nervous System. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress içinde (Ed: FE Bloom ve DJ Kupfer) Raven Pres, New York, s:531-542.
Rothman RB, Baumann MH (2002) Serotonin releasing agents:Neurochemical, therapeutic and adverse effects Pharmacology, Biochemistry and Behavior 71: 825–836
Schwartz JH. (2000) Neurotransmitters. Principles of Neural Science Fourth Ed. (Ed: ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessel) içinde. McGraw-Hill, s:280-297.
Siegelbaum SA, Schwartz JH, Kandel ER. (2000) Modulation of Synaptic Transmission. Principles of Neural Science Fourth Ed. (Ed: ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessel) içinde. McGraw-Hill, s:229-251.
Smith CUM (1996) Elements of Molecular Neurobiology. 2nd Ed. J Wiley, İngiltere s: 318-367.
İkinci Taslak
Doç. Dr. Murat Rezaki, Prof. Dr. Turgay Dalkara
Kaynak: www.med.gazi.edu.tr/akademik/psikiyatri/davranis.doc

Bir önceki yazımız olan ANTİPSİKOTİK (NÖROLEPTİK) İLAÇLAR başlıklı makalemizde Akut şizofreni, Amisülpirid ve Antidepresan hakkında bilgiler verilmektedir.